Gewijzigde metabole route in ER-negatieve borstkanker kan een nieuw doelwit vormen voor de behandeling

Onderzoekers in het opkomende gebied van het kankermetabolisme hebben een gewijzigde metabole route gevonden in ER-negatieve borstkankers die de deur zouden kunnen openen voor nieuwe behandelingen voor een type borstkanker dat momenteel een slechte prognose heeft en weinig opties voor kankerpreventie en -behandeling. Ze schrijven over hun ontdekking in een artikel dat vroeg in de week online is gepubliceerd in het tijdschrift Natuur.
Er zijn verschillende soorten borstkanker, afhankelijk van bijvoorbeeld of ze het eiwit dat het vrouwelijke hormoon oestrogeen bindt aan het oppervlak van de kankercellen al dan niet tot expressie brengen. Dit eiwit wordt oestrogeenreceptor of ER genoemd. Patiënten bij wie de kankercellen dit eiwit niet tot expressie brengen, dat wil zeggen dat ze ER-negatieve tumoren hebben, hebben een slechtere prognose dan patiënten met ER-positieve borsttumoren.
Metabolisme is hoe de cellen van ons lichaam hun energie uit zuurstof halen: dit omvat een reeks complexe chemische reacties op cellulair niveau. Kankercellen delen erg snel en hebben veel sneller energie nodig dan normale cellen; ze passen hun omgeving aan om de brandstof die ze nodig hebben sneller te bereiken, en ze gebruiken het anaërobe metabolisme, zonder zuurstof, om het te doen.
Het bestuderen van manieren waarop kankercellen hun brandstof binnenkrijgen, kan leiden tot nieuwe medicijnen die dit proces verstoren en mogelijk de toevoer afsluiten en de kankercellen uithongeren.
Het kankermetabolisme als studiegebied is niet nieuw: in de jaren 1940 merkte een wetenschapper genaamd Otto Warburg dat snel delende kankercellen zuurstof niet op dezelfde manier gebruikten als cellen die zich normaal verdelen. Maar zoals vaak gebeurt in de wetenschap, werd dit ingehaald door gebeurtenissen, zoals de ontdekking van DNA.
Dus pas kort geleden is die interesse in Warburg en zijn eerdere werk opnieuw gewekt. Recent onderzoek in het kankermetabolisme heeft bijvoorbeeld aangetoond dat kankercellen verslaafd raken aan bepaalde brandstofbronnen en metabole routes. Zo zijn bijvoorbeeld het suikermetabolisme (glycolyse) en het vetzuurmetabolisme, evenals het zelfmetabolisme (autofagie) drie routes die erg belangrijk zijn voor het metabolisme van kanker.
Ook is het met behulp van nieuwe technieken die zijn ontwikkeld op het gebied van genetisch onderzoek, zoals high throughput-analyse, mogelijk om veel paden tegelijkertijd te screenen en kandidaat-pathways te vinden.
In dit laatste Natuur onderzoek, wetenschappers van Agios Pharmaceutical en het laboratorium van David Sabatini (die ook op de wetenschappelijke adviesraad van Agios staat) aan het Whitehead Institute en het Massachusetts Institute of Technology in de VS, beschrijven hoe zij een anomalie vonden in de serine-route, een van de metabole routes die ER-negatieve borstkankercellen helpen hun energie te krijgen en zich te vermenigvuldigen.
Ze gebruikten een high-throughputmethode genaamd "RNA interference (RNAi) -gebaseerde functiebeperking" als screeningsinstrument, omdat het al "bewezen was krachtig te zijn voor de identificatie van nieuwe en interessante kankerdoelen", inclusief in levende muizen om vind tumorsuppressorgenen.
Dus, met behulp van deze methode, screenden ze 133 metabole genen gekoppeld aan agressieve borstkanker om die te vinden waar de kanker op vertrouwde om tumoren te laten groeien. Ze deden het in vivo screening op borstkankertumoren die op levende muizen waren geënt.
Een van de genen die ze identificeerden was fosfoglyceraat dehydrogenase (PHGDH). Eiwitten van dit gen worden in een veel hogere concentratie gevonden in ongeveer 70% van de ER-negatieve borstkankers, en het speelt een rol in het kankermetabolisme:
"PHGDH katalyseert de eerste stap in de route van de biosynthese van serine en borstkankercellen met hoge PHGDH-expressie hebben een verhoogde synthesegolf van serine", schrijven de auteurs.
De onderzoekers gebruikten vervolgens andere methoden, metabolomics en metabolic flux-analyse om te experimenteren met PHGDH in kankercellen.
Een van de dingen die ze probeerden was het gen in kankercellen te onderdrukken. Ze vonden dat, met behulp van cellijnen met hoge niveaus van PHGDH-expressie, de serine-synthese van beide celproliferaties afnam. Dit gebeurde niet toen ze het onderdrukt in cellijnen met lage niveaus van expressie.
De auteurs concludeerden dat hun onderzoek twee dingen laat zien: het identificeert ontregeling van de serine route als een potentieel doelwit voor de behandeling van bepaalde borstkankers, en het toont aan dat in vivo RNAi-schermen met negatieve selectie zouden een krachtig hulpmiddel kunnen zijn voor het onderzoeken van metabole doelen bij kanker.
Senior auteur Sabatini zei in een verklaring:
"We zijn heel blij dat we een nieuwe potentiële metabole route voor borstkanker hebben geïdentificeerd."
"Dit onderzoek suggereert sterk een centrale rol voor metabole routes bij het stimuleren van de groei van bepaalde borstkankercellen.De serine-route, en in het bijzonder het enzym PHGDH, biedt een veelbelovend gebied voor verdere studie in de zoektocht naar nieuwe therapeutische doelen bij kanker," hij voegde toe.
"Functionele genomica onthullen dat de route van de serinesynthese essentieel is voor borstkanker."
Richard Possemato, Kevin M. Marks, Yoav D. Shaul, Michael E. Pacold, Dohoon Kim, K?vanç Birsoy en anderen.
Natuur, online gepubliceerd op 14 juli 2011, doi: 10.1038 / nature10350
Link naar abstract.
Aanvullende bronnen: Agios, MIT, Cancer Research UK.
Geschreven door: Catharine Paddock, PhD

Spanking-kinderen kunnen geestesziekten veroorzaken

De Amerikaanse Academie voor Kindergeneeskunde, die al tegen het gebruik van fysieke straffen voor kinderen is, heeft vandaag een nieuwe studie vrijgegeven, die hun standpunt steunt en de overtuiging versterkt dat kinderen met billenkoek stevig in het verleden behoren. De studie, genaamd "Physical Punishment and Mental Disorders: Results From a Nationally Representative U.

(Health)

Nieuwe medicatie van Novartis belooft hartfalen

LCZ696, een eerste klas verbinding, kan de behandelingsresultaten verbeteren voor de helft van alle patiënten met hartfalen, volgens een fase II klinisch onderzoek met patiënten met hartfalen met geconserveerde ejectiefractie; Bewaarde ejectiefractie is wanneer alle tekenen van hartfalen aanwezig zijn, maar de linker ventrikel van het hart pompt meer bloed uit als het samentrekt in vergelijking met anderen met hartfalen.

(Health)