De ziekte van Alzheimer gevonden in trigger van defecte hersenen-eiwit

In een nieuwe doorbraak om de oorzaak van de ziekte van Alzheimer te vinden, hebben wetenschappers een molecuul geïdentificeerd dat een kettingreactie lijkt op te roepen van een eiwitstoring die uiteindelijk hersencellen verstopt en doodt.
De teams, van de Universiteit van Cambridge in het Verenigd Koninkrijk en de Universiteit van Lund in Zweden, schrijven over hun bevindingen in een paper dat deze week als eerste online zal verschijnen in de Proceedings van de National Academy of Sciences.
Tuomas Knowles, een van de studieleiders, heeft een Cambridge-groep die de fysieke aspecten van de zelfassemblage van eiwitmoleculen bestudeert. In een verklaring over de studie, zegt hij dat de huidige therapieën voor Alzheimer en dementie beperkt zijn, ze hebben geen betrekking op de ziekte, alleen de symptomen:
"We moeten oplossen wat er gebeurt op moleculair niveau voordat we kunnen evolueren en echte impact hebben," voegt hij eraan toe.
En dat is wat de onderzoekers van deze studie deden: ze verdiepten zich diep in moleculair gedrag en produceerden een gedetailleerde kaart van de route die de misvormde eiwitten produceert die ten grondslag liggen aan neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer.
Ze geloven dat hun doorbraak een belangrijke stap is in de richting van een vroegere diagnose van neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.
En door moleculaire aanwijzingen te geven over de vroegste stadia van de ziekte van Alzheimer, zeggen ze dat de bevindingen ook nieuwe wegen openen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die zich in de vroege stadia van deze ziekte op deze pathways richten.

Misvouwende eiwitten en Amyloïde fibrillen

Wanneer eiwitten die in hersencellen worden gemaakt, verkeerd worden gevouwen en structuren aannemen die ervoor zorgen dat ze niet goed werken, is het eindresultaat neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer.
Eiwitten zijn belangrijke moleculen voor het uitvoeren van essentiële taken in en rond cellen. Om een ??eiwit te maken, assembleert de cel aminozuren volgens patronen die in het DNA zijn gecodeerd. Het geassembleerde eiwit is een lange dunne ketting die vervolgens wordt gevouwen tot een complexe, strak ingepakte en precieze structuur zodat het zijn taken correct kan uitvoeren.
Dingen beginnen verkeerd te gaan als eiwitten verkeerd worden gevouwen. Deze kunnen dan omringende eiwitten vastgrijpen, zelfs als ze normaal zijn, en produceren klonten die kunnen oplopen tot miljoenen eiwitmoleculen, waardoor ze onhandelbare ranken vormen die "amyloïde fibrillen" worden genoemd.
Amyloïde fibrillen produceren de grote proteïneafzettingen of "plaques" in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Deze werden beschouwd als de primaire oorzaak van de ziekte, totdat een andere senior auteur van deze nieuwste studie, Christopher Dobson, een professor in de chemie in Cambridge, en zijn team ongeveer tien jaar geleden 'toxische oligomeren' ontdekten.

Giftige oligomeren en jeugdranken

Wanneer de abnormale amyloïde fibrillen die leiden tot plaques beginnen te groeien, groeien de ranken naar buiten rond het beginpunt of het brandpunt. Dit staat bekend als "nucleatie".
Toen deze voor het eerst werden ontdekt, werd gedacht dat de sleutel tot de oorzaak van Alzheimer dit nucleatieproces was. Maar dat is slechts een deel van het verhaal.

Wat deze studie laat zien, is dat zodra een kleine maar kritische hoeveelheid slecht functionerend eiwit samenklontert, veroorzaakt dit een wegloopkettingreactie dat leidt tot snelle vorming van nieuwe klonten, activering van nieuwe brandpunten via "nucleatie".
En het lijkt erop het zijn deze secundaire nucleaties die jonge ranken creëren die aanvankelijk slechts een paar clusters bevatten die een handvol eiwitmoleculen bevatten, of "toxische oligomeren". (Een oligomeer, dat slechts enkele moleculaire eenheden bevat, is een veel kortere versie van een polymeer, een zich herhalende reeks van eenheden die bijna voor altijd kan doorgaan).
Deze "toxische oligomeren" zijn oplosbaar en klein genoeg, in tegenstelling tot de grotere, onoplosbare en dichtere plaques (die meer een geknoopte polymeerstructuur hebben), om door de hersenen te reizen en schade aan te richten door op schadelijke wijze met andere moleculen in wisselwerking te treden. Het resultaat is de geleidelijke dood van neuronen die verlies van geheugen en de andere bekende symptomen van dementie veroorzaken.
Vóór deze studie wisten wetenschappers dat toxische oligomeren waarschijnlijk de oorzaak waren van de ziekte van Alzheimer, maar ze waren verbijsterd over waar ze vandaan kwamen.
Knowles zegt:
"We hebben nu het pad vastgesteld dat laat zien hoe de toxische soorten die celdood veroorzaken, de oligomeren, worden gevormd. Dit is het belangrijkste pad om te detecteren, te richten en in te grijpen - de moleculaire katalysator die ten grondslag ligt aan de pathologie. "

De misdaadscène revitaliseren bij de wortel van Alzheimer

De onderzoekers brachten hulpmiddelen bij elkaar die vaak worden gebruikt in andere gebieden van chemie en fysica, maar deze studie is de eerste keer dat ze volledig zijn gebruikt om te kijken naar misvouwende eiwitten.
"Steeds vaker leiden kwantitatieve experimentele instrumenten en rigoureuze theoretische analyses om complexe biologische processen te begrijpen tot opwindende en baanbrekende resultaten", zegt Knowles.
Hij legt uit dat ze in wezen hulpmiddelen van de chemie en de natuurkunde lenen om naar een biomoleculair probleem te kijken: om de netwerken van processen in kaart te brengen en "de plaats delict opnieuw te creëren" die zich aan de moleculaire wortel van Alzheimer bevindt.
"Met een ziekte zoals de ziekte van Alzheimer, moet je op een zeer specifieke manier ingrijpen om de vorming van toxische stoffen te voorkomen.Nu we hebben ontdekt hoe de oligomeren worden gemaakt, weten we welk proces we moeten uitschakelen", voegt hij eraan toe.
In een recent doorbraakonderzoek dat onlangs is gepubliceerd, suggereren onderzoekers dat de nieuwe behandeling van Alzheimer kan komen van het ontdekken hoe plaques tot klitten leiden.
Geschreven door Catharine Paddock PhD