Alzheimer gekoppeld aan zeldzame genmutatie die het immuunsysteem beïnvloedt

Twee internationale studies die deze week zijn gepubliceerd wijzen op een verband tussen de ziekte van Alzheimer en een zeldzame genmutatie die de ontstekingsreactie van het immuunsysteem beïnvloedt. De ontdekking ondersteunt een opkomende theorie over de rol van het immuunsysteem bij de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer.
Beide onderzoeken worden deze week online gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, één onder leiding van John Hardy van University College London, en de andere onder leiding van het in IJsland gevestigde wereldwijde bedrijf deCode Genetics.
De ziekte van Alzheimer is een vorm van schrijnende hersenziekte die mensen geleidelijk berooft van hun herinneringen en hun vermogen om een ??onafhankelijk leven te leiden. Het belangrijkste kenmerk is de opbouw van eiwitkluwens en -plaques in en tussen hersencellen, die uiteindelijk hun vermogen om met elkaar te communiceren verstoort.
Beide teams concluderen dat een zeldzame mutatie in een gen genaamd TREM2, dat helpt bij het activeren van reacties van het immuunsysteem, het risico op de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer verhoogt. Eén studie suggereert dat het het drievoudig verhoogt, het ander viervoudig.
Hoofdauteur van de UCL-geleide studie, Rita Guerreiro, een onderzoeksmedewerker aan de UCL, voegt toe:
"Hoewel de genetische mutatie die we vonden uiterst zeldzaam is, is het effect ervan op het immuunsysteem een ??sterke indicator dat dit systeem een ??belangrijke speler in de ziekte kan zijn."

UCL-led-onderzoek

In de UCL-geleide studie, die onderzoekers van 44 instellingen over de hele wereld omvatte, gebruikten de onderzoekers gegevens van in totaal 25.000 mensen.
Na het homologeren van het TREM2-gen met behulp van nieuwe sequentietechnieken, voerden ze verdere sequencing uit die een reeks zeldzame mutaties identificeerden die vaker voorkwamen bij 1.092 patiënten met de ziekte van Alzheimer dan bij een groep van 1.107 gezonde controles.
Met verdere follow-upstudies met een groot aantal patiënten met de ziekte van Alzheimer en controles, evalueerden zij de meest voorkomende mutatie, R47H, en bevestigden dat deze variant van TREM2 het risico op de ziekte van Alzheimer aanzienlijk verhoogt.
Co-auteur Minerva Carrasquillo, van de Mayo Clinic in Florida, zegt:
"De TREM2-variant kan zeldzaam zijn, maar hij is krachtig."
"In onze serie was het aanwezig in 1,9 procent van de Alzheimerpatiënten en in slechts 0,37 procent van de controles," voegt ze eraan toe.
De onderzoekers van deze studie noteren, evenals de onderzoekers van de studie onder leiding van deCode Genetics, dat dit sterke effect vergelijkbaar is met dat van de welbekende genvariant die bekend staat als APOE4.
"R47H is niet volledig penetrerend - wat betekent dat niet alle mensen met de variant de ziekte van Alzheimer zullen krijgen en bij degenen die dat wel doen, zullen andere genen en omgevingsfactoren ook een rol spelen - maar net als bij APOE 4 neemt het risico aanzienlijk toe" Carrasquillo legt uit.

deCode Genetics-geleide studie

De studie onder leiding van deCode Genetics bestond uit medewerkers uit IJsland, Nederland, Duitsland en de VS. Het vond ook een sterke link tussen de R47H-variant en de ziekte van Alzheimer en ontdekte bovendien dat de variant ook een slechtere cognitieve functie voorspelt bij ouderen zonder Alzheimer.

In een verklaring zegt hoofdauteur Kari Stefánsson, CEO en mede-oprichter van deCODE Genetics:
"De ontdekking van variant TREM2 is belangrijk omdat het een hoog risico op Alzheimer oplevert en omdat van de normale biologische functie van het gen is aangetoond dat het de immuunrespons vermindert die kan bijdragen aan de ziekte."
"Deze gecombineerde factoren maken TREM2 een aantrekkelijk doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen," hij voegt toe.
De studie was een massale datacracking-oefening.
Met behulp van de sequencing- en genotyperingstechnologie van deCode identificeerden Stefánsson en collega's ongeveer 41 miljoen markers, waaronder 191.777 functionele varianten, uit 2.261 IJslandse monsters.
Ze analyseerden deze varianten verder tegen het genoom van 3.550 mensen met de ziekte van Alzheimer en een controlegroep van 85-plussers die geen Alzheimer-diagnose hadden.
Dit leidde tot het vinden van de TREM2-variant en om ervoor te zorgen dat dit niet alleen een kenmerk van IJslandse mensen was, repliceerden ze de bevindingen tegen andere controlepopulaties in de Verenigde Staten, Duitsland, Nederland en Noorwegen.

Big Data Research

Stefánsson zegt:

"Met deze benadering hebben we onlangs varianten gerapporteerd die het risico op het ontwikkelen van andere ziekten, waaronder eierstokkanker, gliomen, jicht en sick sinus-syndroom, enorm beïnvloeden."
Hij zegt dat dankzij een nieuwe reeks geavanceerde onderzoekstools, toegang tot uitgebreide en hoogwaardige genomische datasets en onderzoekers met diepgaande analytische vaardigheden, onderzoek naar genetische oorzaken van ziekten nu "big data-onderzoek" kan uitvoeren dat sequentiegegevens en biologische gegevens combineert. kennis om nieuwe medicijndoelen te vinden.

R47H Variant van TREM2 en immuunrespons

Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat TREM2 belangrijk is voor het opruimen van celresten en amyloïde-eiwitten, het eiwit dat geassocieerd is met de hersenplaques die kenmerkend zijn voor de ziekte van Alzheimer.
Studies suggereren ook dat het gen helpt om de ontstekingsreactie te beheersen, die is gekoppeld aan de ziekte van Alzheimer en cognitieve achteruitgang.
Rosa Rademakers, een co-auteur in de door UCL geleide studie, runt een labo in de Mayo Clinic in Florida, die heeft geholpen om de R47H-variant van TREM2 te vinden. Ze zegt dat terwijl hun bevindingen goed aansluiten bij die van andere onderzoeken die het immuunsysteem met de ziekte van Alzheimer verbinden, "aanvullende studies nodig zijn om vast te stellen dat R47H in feite werkt door de immuunfunctie te veranderen".
"Gelukkig verandert deze variant een aminozuur in TREM2 en dat zal de volgende biologische onderzoeken aanzienlijk vergemakkelijken" noteert ze.
Geschreven door Catharine Paddock PhD