Eetlustbeheersing Brain Receptor kan het doelwit zijn voor medicijnen tegen obesitas

Een hersenreceptor die betrokken is bij het reguleren van de eetlust is ontdekt door wetenschappers van het Columbia University Medical Center. De onderzoekers rapporteerden in het tijdschrift Cel dat dit zeer druggable doelwit zou kunnen betekenen dat een nieuw medicijn voor obesitas misschien niet zo moeilijk te vinden is.
De wetenschappers concentreerden zich op de hypothalamus, een klein deel van de hersenen dat lichaamstemperatuur, dorst, slaap, vermoeidheid, circadiane cycli en honger regelt. Eerdere studies hadden aangetoond dat het regulerende mechanisme geconcentreerd is in neuronen die AgRP tot expressie brengen - een hersenmodulator of neuropeptide. Het is echter niet duidelijk welke factoren de AgRP-expressie beïnvloeden.
Studieleider Domenico Accili, MD, hoogleraar Geneeskunde, zei:

"We hebben een receptor geïdentificeerd die nauw betrokken is bij het reguleren van voedselinname, wat vooral bemoedigend is, is dat deze receptor tot een klasse van receptoren behoort die goede doelen blijken te zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, waardoor het een zeer 'drugsvrij' doelwit wordt.
In feite lijken verschillende bestaande medicijnen al in wisselwerking te staan ??met deze receptor. Het is dus mogelijk dat we eerder dan later nieuwe medicijnen voor obesitas krijgen. "

De wetenschappers hebben getraceerd wat insuline en leptine deden en vonden aanwijzingen met betrekking tot de controle van de eetlust. Leptine en insuline zijn hormonen, ze spelen een sleutelrol bij het handhaven van de energiebalans in het lichaam. Van leptine en insuline is ook bekend dat ze AgRP remmen.
Dr. Accili zei: "Verrassend genoeg heeft het blokkeren van de insuline- of leptinesignaleringsroute weinig effect op de eetlust." We stelden de hypothese dat beide wegen tegelijkertijd moeten worden geblokkeerd om het voedingsgedrag te beïnvloeden. "
Ze wilden hun hypothese testen. Dus creëerden ze een stam muizen met AgRP die een eiwit miste dat deel uitmaakt van de signalering van leptine en insuline. Het eiwit - Fox01 - had een aanzienlijk effect op de eetlust van de muizen.
Hoofdauteur Hongxia Ren, PhD, zei:

"Muizen met een tekort aan Fox01 aten minder en waren magerder dan normale muizen.Verder hadden de Fox01-deficiënte muizen een betere glucosebalans en leptine- en insulinegevoeligheid - allemaal tekenen van een gezonder metabolisme."

Fox01 is geen goed medicijndoel, dus de wetenschapper zocht naar een andere manier om de werking van het eiwit te remmen.
Ze kwamen een gen tegen dat sterk tot expressie wordt gebracht in dieren met normale AgRP-neuronen, maar wordt gedempt in de muizen zonder Fox01 in hun neuronen. Ze slaagden erin dit te doen door gebruik te maken van genexpressieprofilering. Het gen is bekend als Gpr17; het produceert een receptor genaamd Gpr17 die op het oppervlak van de cel ligt.
Ze wilden er zeker van zijn dat de receptor een rol speelt bij het beheersen van de eetlust, dus injecteerden ze een Gpr17-activator in ongewijzigde muizen - hun eetlust werd groter. Aan de andere kant echter, wanneer de muizen een Gpr17-remmer kregen, trad het tegenovergestelde op, hun eetlust daalde. Toen ze de Fox01-deficiënte muizen injecteerden, was er geen effect.

De dikke muis had een Gpr17-activator erin geïnjecteerd, terwijl de slanke muis een Gpr17-remmer ontving
Er zijn verschillende redenen om Gpr17 te richten op obese mensen, verklaarde Dr. Accili - en het is mogelijk om medicijnen te maken die dat kunnen. Grp17 is zeer medicijnbaar omdat het deel uitmaakt van de G-eiwit-gekoppelde receptorfamilie. Een aanzienlijk aantal medicijnen werkt via G-eiwit-gekoppelde receptoren. De receptor is alleen overvloedig aanwezig in AgRP-neuronen, het is schaars in andere neuronen. Dit betekent dat het risico op ongewenste bijwerkingen laag is.
Geschreven door Christian Nordqvist