Aritmie aangedreven door TBX3 genmutatie

Aritmie, een potentieel levensbedreigende aandoening waarbij de snelheid of het ritme van de hartslag ervoor zorgt dat deze te snel, traag of onregelmatig klopt, treft miljoenen mensen over de hele wereld.
Het ritme en de snelheid van het hart worden gereguleerd door het cardiale geleidingssysteem (CCS), een groep gespecialiseerde cellen in de wanden van het hart die elektrische signalen verzenden van de sinoatriale knoop in het rechter atrium van het hart of de bovenste kamer naar de ventrikels of lager kamers, waardoor ze samentrekken en bloed pompen.
Tot nu toe is er weinig kennis over de biologische en genetische mechanismen die de structuur en functie van de CCS's bepalen. Nieuw onderzoek bij muizen heeft echter aangetoond dat de veranderde functie van een gen genaamd Tbx3 interfereert met de ontwikkeling van de CCS en letale aritmieën veroorzaakt.
Het decembernummer van Proceedings van de National Academy of Sciences vroege editie meldde een studie waarin onderzoekers van de Universiteit van Utah in een muizenstudie aantoonden dat de CCS zeer gevoelig is voor Tbx3-niveaus. Ze ontdekten dat muizenembryo's, waarvan de Tbx3-niveaus onder een kritieke drempelwaarde lagen, aritmie ontwikkelden en stierven. Toen onderzoekers de Tbx3-spiegels verhoogden, overleefden de muizen tot de geboorte, maar ze ontwikkelden aritmie als volwassenen of stierven een plotselinge dood.
Anne M. Moon, M.D., Ph.D., hoogleraar kindergeneeskunde aan de U van U School of Medicine, zei:

"Het hartgeleidingssysteem is erg gevoelig voor Tbx3. Tbx3 is vereist om het geleidingssysteem te ontwikkelen, te laten rijpen en vervolgens goed te blijven functioneren."

Het Tbx3-eiwit, een transcriptiefactor gecodeerd door het TBX3-gen, is geassocieerd met de ontwikkeling van het hart, maar de functie ervan is nog niet duidelijk gedefinieerd. Moon en haar team ontdekten samen met Deborah U. Frank, M.D., Ph.D., dat bij muizen kleine veranderingen in de structuur van het Tbx3-gen het niveau van het eiwit veranderen. Dit proces kan het elektrische signaal in het sinoatriale knooppunt uitschakelen en het atrioventriculaire knooppunt blokkeren dat elektrische signalen van de boezems naar de ventrikels leidt, resulterend in letale aritmieën bij embryonale en volwassen muizen.

Volgens Moon heeft deze ontdekking invloed op de kans op het regenereren van functioneel hartweefsel.
Maan staten:

"Er is een grote inspanning gedaan om de hartspier te regenereren, maar als de spier geen elektrische signalen kan afgeven, zal het geen goed effect hebben, we moeten ook geleidingsweefsel kunnen regenereren om die spier te reguleren."

Naast aritmie zijn TBX3-genmutaties ook geassocieerd met ledemaatafwijkingen bij mensen met het ulnaire mammarissyndroom. Ulnar-borst-syndroom is een erfelijke aangeboren aandoening waarbij individuen lijden aan afwijkingen van de botten in de handen en onderarmen en onderontwikkelde zweet- en borstklieren.

Moon is met name geïnteresseerd in het onderzoeken van de manier waarop Tbx3 het gedrag van cellen in het hartgeleidingssysteem reguleert in haar toekomstig onderzoek. Ze wil ook vaststellen of cellen met onvoldoende Tbx3 sterven of dat ze in andere soorten cellen veranderen, met de vermelding: "Het blijkt dat Tbx3 veel belangrijker is in het hart dan we ons realiseerden."
Onderzoekers van de Universiteit van Amsterdam, de Universiteit van Washington en de New York University hebben ook aan het onderzoek bijgedragen.
Geschreven door Petra Rattue