Biological Clock Chemical Offers Diabetes Treatment Hope

Vanwege de huidige obesitas-epidemie zijn stofwisselingsstoornissen, zoals diabetes type 2, een groot probleem voor de volksgezondheid geworden in de VS. Een artikel dat op 13 juli in een online kwestie van Wetenschap onthult dat biologen van California's San Diego University een chemische stof hebben ontdekt, KL001 genaamd, die een uniek en nieuw doelwit vormt voor de ontwikkeling van geneesmiddelen die metabole aandoeningen behandelen, zoals diabetes type 2.
De ontdekking kwam als een verrassing, aangezien de door de biologen geïsoleerde chemische stof niet direct betrokken is bij het reguleren van de glucoseproductie in de lever. In plaats daarvan beïnvloedt het de activiteit van een sleuteleiwit dat het interne mechanisme van onze biologische klok regelt (circadiaans ritme, d.w.z. dagelijkse nacht- en dagactiviteiten).
Het idee dat diabetes en obesitas kunnen worden gekoppeld aan het circadiane ritme is niet nieuw. Er is aangetoond dat laboratoriummuizen met veranderde biologische klokken vaak zwaarlijvig worden en diabetes ontwikkelen. Een team onder leiding van Steve Kay, decaan van de afdeling Biological Sciences bij UC San Diego, ontdekte de eerste biochemische link tussen de biologische klok en diabetes twee jaar geleden, toen hij ontdekte dat cryptochroom, een belangrijk eiwit dat de biologische klokken van zoogdieren controleert , insecten en planten regelt ook de glucoseproductie in de lever en dat de gezondheid van diabetische muizen kan worden verbeterd door de niveaus van dit eiwit te veranderen.
Kay en zijn team ontdekten nu een klein molecuul dat gemakkelijk kan worden ontwikkeld tot een medicijn, dat de complexe tijdregelingsmechanismen van cryptochroom zodanig reguleert dat het glucoseproductie in de lever kan onderdrukken. Mensen en andere zoogdieren hebben biochemische mechanismen ontwikkeld die de hersenen voeden met een constante toevoer van glucose wanneer er geen voedsel wordt geconsumeerd, tijdens de nacht of tijdens andere momenten van inactiviteit.
Kay legt uit: "Aan het einde van de nacht geven onze hormonen aan dat we in vasten zijn en gedurende de dag, wanneer we actief zijn, sluit onze biologische klok die nuchtere signalen af ??die onze lever vertellen om meer glucose te maken want dat is wanneer we aan het eten zijn. "
Diabetes is een stofwisselingsstoornis die wordt veroorzaakt door een opeenhoping van glucose in het bloed. De ziekte kan leiden tot nierfalen, blindheid, hartziekten en beroertes. Er zijn twee vormen van diabetes, type 1 diabetes, waarbij de bloedsuikerspiegel verhoogd is als gevolg van de vernietiging van insulineproducerende cellen in de alvleesklier en type 2 diabetes, die goed is voor bijna 90% van alle diabetesgevallen, waarbij de bloedsuiker niveaus zijn verhoogd vanwege een geleidelijke weerstand tegen insuline als gevolg van obesitas of andere problemen.
In 2010 ontdekten Kay en zijn team dat cryptochroom een ??vitale impact heeft bij het regelen van de interne timingprocessen van het lichaam, zoals de timing van de eetpatroonpatronen gedurende de dag en de timing van vasten tijdens de nacht om een ??gestage toevoer van glucose in de bloedbaan te behouden . Andere recente studies hebben aangetoond dat cryptochroom ook de hoge bloedsuikerspiegel veroorzaakt door astmamedicatie kan verminderen door de tijd aan te passen waarop de medicatie wordt ingenomen. Kay merkte op: "We vonden dat als we cryptochrome niveaus genetisch in de lever verhoogden, we de productie van glucose door de lever konden remmen."

In hun nieuwste onderzoek ontdekten Kay en zijn team een ??veel kleiner molecuul, genaamd "KL001" na de eerste dergelijke verbinding geïdentificeerd door het Kay Lab, die ook deze activiteit kan controleren. KL001 is in staat om de biologische klok te vertragen door het cryptochroom-eiwit te stabiliseren, wat betekent dat het in principe voorkomt dat crypotochroom naar proteasomen, de cellulaire afvalbak, wordt gestuurd. KL001-ontdekking vond plaats als een complete verrassing tijdens een parallelle poging om moleculen te identificeren die de biologische klok verlengen.
Tsuyoshi Hirota, een postdoctoraal onderzoeker in Kay's laboratorium, ontdekte twee jaar geleden een samenstelling genaamd 'longdaysin', die tot dusverre het grootste effect had op de biologische klok, door het dagelijkse circadiane ritme van menselijke cellen met meer dan 10 uur te verlengen. Hirota zet momenteel zijn onderzoek voort om meer chemicaliën te vinden die de biologische klok verlengen of vertragen, in een poging meer inzicht te verschaffen in de ingewikkelde chemische en genetische werking van het circadiane ritme. Hirota en zijn Kay lab-collega's ontdekten KL001 door duizenden verbindingen te screenen van een chemische bibliotheek met menselijke cellen in individuele micro-titer wells die luciferase-gen hadden van vuurvliegjes bevestigd aan de biologische klokmachine, die een gloed afgeeft wanneer de biologische klok was geactiveerd. Naast het ontdekken van KL001, ontdekten de biologen ook een aantal andere verbindingen tijdens dit proces.
Kay heeft gereageerd:

"We vonden andere verbindingen die de biologische klok graag lang vertraagden, maar in tegenstelling tot longdaysin remden deze verbindingen niet de proteïnekinasen die in remmingen lang zaten, dus we wisten dat deze verbinding anders moest werken." Wat we moesten weten was wat deze verbinding interacteert. en we waren absoluut verbluft toen we ontdekten dat wat het meest specifiek aan onze verbinding KL001 kleven, de klokproteïne cryptochroom was waar ons laboratorium de afgelopen 20 jaar aan heeft gewerkt in planten, vliegen en zoogdieren. "

Het team werkte samen met biologische chemici in het laboratorium van Peter Schultz bij The Scripps Research Institute om de compound te karakteriseren en om een ??beter chemisch inzicht te krijgen van het effect op cryptochrome om de biologische klok te verlengen.
Kay verklaarde: "Die biochemische studies hebben ons laten zien dat KL001 voorkomt dat cryptochroom wordt afgebroken door het proteasoomsysteem, wat ook een grote verrassing was: het verstoort in wezen het signaal om cryptochroom naar de vuilnisbak te sturen."
Het team werkte ook samen met Frank Doyle en zijn UC Santa Barbara-team om een ??beter begrip te krijgen van het mechanisme waarin KL001 met cryptochroom werkt bij het reguleren van de biologische klok. Kay merkte op: "Ze construeerden een mooi wiskundig model van de rol van cryptochrome in de klok. Dat model was essentieel om ons de werking van de compound te laten begrijpen, omdat de biologische klok erg gecompliceerd is. Het is alsof je de achterkant van een Rolex opent en de honderden kleine kleine tandwielen die nauw geïntegreerd zijn. "
Door dit wiskundige model te gebruiken, konden de onderzoekers voorspellen dat toevoeging van KL001 aan muizenlevercellen cryptochroom zou moeten stabiliseren en dat het hogere cryptochrome niveau de productie van leverenzymen zou blokkeren, die het gluconeogenese proces zouden stimuleren, d.w.z. het genereren van glucose tijdens vasten. Hun voorspellingen werden bevestigd door experimenten uitgevoerd in samenwerking met het laboratorium van David Brenner. Brenner is decaan van de UC San Diego School of Medicine en vice-kanselier voor gezondheidswetenschappen.
Kay zegt:

"In levercellen van muizen toonden we aan dat KL001 genexpressie remde voor gluconeogenese die wordt geïnduceerd bij blootstelling aan het hormoon glucagon, dat de glucoseproductie door de lever bevordert Het is een hormoon dat we allemaal produceren in nuchtere staten en onze verbinding, in een dosisafhankelijke manier, remt hepatische gluconeogenese, de daadwerkelijke productie van glucose door die levercellen. "

Kay besluit dat hun volgende stap zal proberen de werking van KL001 en vergelijkbare moleculen te begrijpen, die de cryptochrome functie in levende systemen zoals laboratoriummuizen beïnvloeden. Ze zijn ook van plan om te onderzoeken hoe verbindingen als deze andere processen beïnvloeden, behalve de lever, die de biologische klok kan verbinden met stofwisselingsziekten. Hij voegt eraan toe: "Zoals bij elke verrassing ontdekking opent dit de deur naar meer mogelijkheden voor nieuwe therapeutica dan we ons nu kunnen voorstellen."
Geschreven door Petra Rattue