Dapagliflozin Plus Glimepiride Verlaagde bloedglucosespiegels gedurende 48 weken behandeling

Resultaten van een Fase III klinische studie, op 8 december aangekondigd door Bristol-Myers Squibb Company en AstraZeneca, toonden aan dat waargenomen verlagingen van de bloedglucosespiegels (geglycosileerde hemoglobinespiegels of HbA1c) na 24 weken bij volwassenen met type 2 diabetes, die werden behandeld met de onderzoeksverbinding dapagliflozine toegevoegd aan de huidige behandeling met glimepiride (sulfonylureum), werden deze 48 weken gehandhaafd in vergelijking met deelnemers die placebo kregen gecombineerd met glimepiride.
Deze resultaten zijn afkomstig van een verlengingsperiode van 24 weken van een 24 weken durend onderzoek en werden gepresenteerd tijdens het International Diabetes Federation (IDF) 2011 Wereld Diabetes Congres in Dubai, Verenigde Arabische Emiraten. In september 2010 werden de eerste resultaten van 24 weken gepresenteerd op de 46e European Association for the Study of Diabetes (EASD) Annual Meeting in Stockholm, Zweden.
De 48 weken durende studie rapporteerde ook dat deelnemers die dapagliflozine kregen in combinatie met glimepiride postprandiale glucose (PPG), verlagingen van nuchtere glucosespiegels in plasma (FPG) en totaal lichaamsgewicht handhaafden.
Bij deelnemers die behalve glimepiride ook dapagliflozine kregen, kwamen er vaker gevallen voor van genitale infecties dan deelnemers die placebo kregen toegediend aan glimepiride. Voor beide groepen waren de bijwerkingen van urineweginfecties vergelijkbaar in het onderzoek. In intensiteit waren deze gebeurtenissen doorgaans mild tot matig en werden proactief gevolgd, waarbij de meerderheid van de deelnemers reageerde op de standaardbehandeling.
Krzysztof Strojek, MD, Afdeling Interne Ziekten, Diabetologie en Nefrologie, Silesian Medical University (Polen) verklaarde:

"Aangezien patiënten met diabetes type 2 vaak meerdere therapieën nodig hebben om de bloedsuikerspiegel te helpen beheersen in de loop van deze progressieve ziekte, is het belangrijk om te beoordelen in hoeverre nieuwe verbindingen werken in combinatie met algemeen voorgeschreven anti-diabetische behandelingen. aangetoond dat de toevoeging van dapagliflozine aan de bestaande behandeling met glimepiride de bloedglucosespiegels gedurende 48 weken verlaagde. "

Dapagliflozin wordt ontwikkeld door Bristol-Myers Squibb in samenwerking met AstraZeneca als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging. Dapagliflozine is een remmer van SGLT2, een doelwit in de nier. Onderzoekers beoordelen de veiligheid en effectiviteit van Dapagliflozine om de glycemische controle te verbeteren bij volwassenen die lijden aan diabetes type 2, voor gebruik als monotherapie en in combinatie met andere antidiabetica. In januari 2011 valideerde het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) een aanvraag voor een handelsvergunning (MAA). In maart 2011 accepteerde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een nieuwe medicijnaanvraag (NDA) voor dapagliflozine om personen met type 2 diabetes mellitus te behandelen. 28 januari 2012 is de FHA Prescription Drug User Free Act (PDUFA) datum.

Over de proef

De 24 weken durende Fase III, multicenter, gerandomiseerde, parallel-groep, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met een verlenging van 24 weken omvatte 592 volwassenen van 18 jaar en ouder met type 2 diabetes met onvoldoende glycemische controle (HbA1c ? 7% en ? 10%). Deelnemers werden willekeurig toegewezen aan vier groepen:

• 154 deelnemers ontvingen 2,5 mg dapagliflozin toegevoegd aan 4 mg glimepiride per dag
• 142 deelnemers ontvingen 5 mg dapagliflozin toegevoegd aan 4 mg glimepiride per dag
• 151 deelnemers ontvingen 10 mg dapagliflozin toegevoegd aan 4 mg glimepiride per dag
• en 145 deelnemers kregen placebo toegevoegd aan 4 mg glimepiride per dag

Het primaire eindpunt na 24 weken was de gemiddelde verandering in bloedsuikerspiegel vanaf de basislijn van dapagliflozine (2,5 mg, 5 mg of 10 mg per dag) toegevoegd aan glimepiride (4 mg / dag) in vergelijking met placebo toegevoegd aan glimepiride.
De verlenging van 24 weken werd ontworpen om de handhaving van de werkzaamheid van dapagliflozine in combinatie met glimepiride en verdraagbaarheid en veiligheid te evalueren gedurende 48 weken behandeling in vergelijking met placebo in combinatie met glimepiride bij volwassenen met type 2-diabetes.

Aan het begin van de verlenging van 24 weken waren er 546 deelnemers waarvan 519 de extensie voltooiden. Na 48 weken vertoonden de patiënten die dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg in combinatie met glimepiride gebruikten de volgende gemiddelde verbeteringen ten opzichte van deelnemers die placebo kregen in combinatie met glimepiride:

• FPG: -1,07 mmol / L (95% BI: -1,59, -0,55), -1,06 mmol / L (95% CI: -1,57, -0,54) en -1,74 mmol / L (95% BI: -2,24, - 1.24), respectievelijk
• Lichaamsgewicht: -0,59 kg (95% BI: -1,46, 0,28), -0,76 kg (95% CI: -1,63, 0,11) en -1,64 kg (95% CI: -2,48, -0,79), respectievelijk
• HbA1c: -0.37% (95% CI: -0.60, -0.14), -0.53% (95% CI: -0.75, -0.30) en -0.70% (95% CI: -0.92, -0.47), respectievelijk
• PPG van 2 uur: -0,88 mmol / L (95% CI: -2,00, 0,24), -1,38 mmol / L (95% CI: -2,49, -0,27) en -1,20 mmol / L (95% CI: -2,26 , -0,14), respectievelijk

Tijdens de 48 weken durende proef was het percentage deelnemers dat ten minste één bijwerking ondervond 58,4%, 60,7% en 58,9% voor dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg gecombineerd met glimepiride, respectievelijk versus 55,5% voor placebo gecombineerd met glimepiride. De meest voorkomende bijwerkingen (? 3% in welke groep dan ook) waren als volgt voor dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg toegevoegd aan glimepiride in vergelijking met placebo toegevoegd aan glimepiride:

• Bovenste luchtweginfectie (3,2%, 4,8%, 4,6% versus 2,7%)
• Nasofaryngitis (3,9%, 7,6%, 6,6% versus 6,8%)
• Urineweginfectie (3,2%, 2,8%, 4,0% vs. 4,8%)
• Rugpijn (1,9%, 2,1%, 4,6% versus 2,7%)
• Hoest (0,6%, 1,4%, 3,3% versus 1,4%)
• Dyslipidemie (3,2%, 1,4%, 2,6% vs. 0%)
• Bronchitis (1,3%, 2,8%, 3,3% versus 0,7%)
• Artralgie (5,2%, 0%, 2,0% versus 3,4%)
• Hypertensie (5,8%, 3,4%, 2,0% versus 6,8%)
• Dyspepsie (1,3%, 2,8%, 0,7% versus 3,4%)
• Diarree (2,6%, 2,8%, 0,7% versus 4,8%)

Het percentage deelnemers dat ten minste één ernstige bijwerking ondervond, was 10,6%, 11,0% en 8,6% voor dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg naast glimepiride, respectievelijk, versus 8,9% voor placebo naast glimepiride. Het percentage deelnemers dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 3,2%, 3,4% en 2,6% voor respectievelijk dapagliflozine 2,5 mg, 5 mg en 10 mg groepen, versus 3,4% voor de placebogroep. In de groep met dapagliflozine 2,5 mg vonden twee sterfgevallen plaats evenals één sterfte in de dapagliflozine 10 mg-groep, waarvan alle werden verondersteld dat ze geen verband hielden met de therapie.
In de dapagliflozin-groep kwamen hypoglycemische voorvallen vaker voor (9,7% in 2,5 mg groep, 10,3% in 5 mg-groep, 11,3% in 10 mg-groep) versus de placebogroep (6,8%), zonder dat deelnemers stopten met de behandeling als gevolg van hypoglykemie . Hoewel er in de groep met dapagliflozine 2,5 mg één belangrijke episode van hypoglycemie was.
Het aandeel deelnemers met gebeurtenissen die wijzen op genitale infecties was hoger voor dapagliflozine in combinatie met glimepiride (5,2% 2,5 mg, 6,2% 5 mg en 8,6% 10 mg) dan placebo gecombineerd met glimepiride (1,4%). Over het algemeen waren bij vrouwen de symptomen die wijzen op genitale infecties hoger dan bij mannen.
Over de behandelgroepen was het aantal deelnemers met gebeurtenissen die wijzen op urineweginfectie vergelijkbaar: 4,5% 2,5 mg, 7,6% 5 mg en 7,9% 10 mg dapagliflozine versus 7,5% met placebo gecombineerd met glimepiride. Over het algemeen waren bij vrouwen de bijwerkingen van urineweginfecties hoger dan bij mannen.
In het onderzoek werden geen nierinfecties gemeld.
Over Type 2 Diabetes Type 2 diabetes, de meest voorkomende vorm van diabetes die verantwoordelijk is voor ongeveer 90 tot 95% van alle gevallen van gediagnosticeerde diabetes bij volwassenen. In 2011 werd geschat dat diabetes wereldwijd meer dan 365 miljoen mensen tussen de 20 en 79 jaar treft. Als gevolg van de ouder wordende bevolking en hogere obesitaspercentages zal de prevalentie van diabetes in 2030 waarschijnlijk meer dan 550 miljoen mensen treffen.
Type 2-diabetes is een levenslange, progressieve ziekte waarbij de alvleesklier niet voldoende insuline aanmaakt of de cellen de insuline negeren, wat leidt tot verhoogde bloedsuikerspiegels. In de loop van de tijd draagt ??deze aanhoudende hyperglycemie bij aan een verslechtering van de insulineresistentie en verdere celdisfunctie.
Tot nu toe zijn behandelingen voor deze aandoening voornamelijk gericht op insuline-afhankelijke mechanismen. Een methode die onafhankelijk van insuline werkt, kan iemand met type 2-diabetes een extra optie bieden.
Gezien het feit dat bijna de helft van de behandelde patiënten het huidige glucoseverlagende regime ongecontroleerd blijft, suggereert dit dat aan belangrijke behoeften niet wordt voldaan. Veel type 2-diabetespatiënten hebben extra comorbiditeiten, zoals bijvoorbeeld obesitas, wat het beheer van de glykemische controle mogelijk compliceert.
Geschreven door: Grace Rattue