DISC1 Variant gen gekoppeld aan verstoring van hersenontwikkeling, onderzoek toont hoe

De wetenschap heeft een lange weg afgelegd in het begrijpen van de genetische risicofactoren veroorzaakt door psychiatrische aandoeningen. Recente studies hebben gemeenschappelijke genetische mutaties ontdekt die een bescheiden risico en zeldzame varianten veroorzaken, die een substantieel risico vormen, zoals bijvoorbeeld het Disrupted in Schizophrenia-1 (DISC1) -gen dat voor het eerst werd geïdentificeerd in een grote Schotse stamboom met schizofrenie en bipolaire stoornis en depressie.
Typische DISC1-varianten zijn gekoppeld aan veranderde cognitie, hersenstructuur en hersenfunctie, maar hoe dit zich voordoet, bleef onbekend. Een nieuwe studie die zal worden gepubliceerd in het novembernummer van neuron laat zien hoe DISC1-varianten signaleringsroutes verstoren en de hersenontwikkeling verstoren.
De studie is co-auteur van Li-Huei Tsai, directeur van het Picower Instituut voor Leren en Geheugen van het MIT, en haar team Karun K. Singh, Laurel Drane, Yingwei Mao, Zachary Flood en Cillian King.
Aanwijzingen voor het signaleren van pathways
Eerdere studies associeerden gemeenschappelijke DISC1-varianten met abnormale hersenontwikkeling, maar de functionele impact bleef onduidelijk, evenals of deze mutaties signaleringsroutes beïnvloeden die de hersenstructuur beïnvloeden. Een raamwerk dat wordt verschaft door de nieuwe MIT-studie verklaart eerder gerapporteerde verbanden tussen DISC1-varianten, psychiatrische stoornissen en structurele veranderingen van het menselijk brein. MIT-onderzoekers theoretiseren dat de effecten op de ontwikkeling van de hersenen in verband met gemeenschappelijke DISC1-varianten het gevolg zijn van verstoring in specifieke signaalroutes.
Volgens een recent rapport van het Picower Institute for Learning and Memory, moduleert DISC1 Wnt-signalering via GSK3?. Regisseur Li-Huei Tsai van het Picower Institute legde uit:

"De bevinding dat DISC1 GSK3? direct remt is interessant, aangezien het gemeenschappelijke humeurstabilisatorgeneesmiddel lithium en de schizofrenie-gen Akt ook GSK3? remmen, wat resulteert in activering van canonieke Wnt-signalering, wat suggereert dat het een belangrijk doelwit kan zijn bij psychiatrische aandoeningen."

Nieuwe aanpak maakt meer diepgaande ontdekking mogelijk

In de nieuwe studie, gesteund door het National Institute of Mental Health en het Stanley Center for Psychiatric Research, wilde het onderzoeksteam een ??beter inzicht krijgen in de functionele impact van DISC1-genetische variatie op de hersenontwikkeling door te experimenteren met meerdere modelsystemen die muis gebruiken -, zebravis- en menselijke cellen.
De bevindingen leveren het bewijs dat gewone en zeldzame DISC1-varianten een negatief effect hebben op neurogenese en neuronale migratie via verschillende signaalroutes. Onderzoekers ontdekten ook dat drie DISC1-varianten de Wnt / GSK3?-signalering en neurale progenitorcelproliferatie onderbraken. Hoewel ze opmerkten dat een vierde mutatie Wnt-signalering niet beïnvloedde, suggereerde het wel een remming van neuronale migratie in de ontwikkelende cortex via een andere signaalroute. Ze merkten ook op dat menselijke cellen die een specifieke variant droegen, een sterk verslechterde Wnt-signalering vertoonden, terwijl een andere variant neuronale migratie in de ontwikkelende muizencortex remde.
Bevindingen die mogelijk van invloed zijn op diagnose en behandeling
Elk van de onderzochte DISC1-varianten was betrokken, zowel afzonderlijk als tijdens interactie, bij het reguleren van specifieke signaalroutes tijdens de hersenontwikkeling, die de corticale structuur en functie en vervolgens gedrag beïnvloeden. De onderzoekers ontdekten dat veelvoorkomende varianten, die van invloed zijn op baseline Wnt-signalering, bij sommige mensen mogelijk een vroege indicator van psychische stoornissen kunnen worden, met de aanwezigheid van aanvullende genetische varianten van het risico die mogelijk verdere waarschuwingssignalen geven. Tsai zei:

"Onze bevindingen onthullen een onderliggende associatie tussen DISC1-mutaties, de duidelijke verschillen in menselijke hersenen en het begin van psychiatrische aandoeningen."

Vanwege het effect van bepaalde DISC1-varianten op Wnt-signalering en de ontwikkeling van de hersenen, zou deze route mogelijk een belangrijke rol kunnen spelen bij het veroorzaken van gemoedstoestanden en psychiatrische stoornissen.
Gezien het feit dat de gebruikelijke humeurstabilisator lithium de Wnt-signalering verhoogt, kan dit met name gunstig zijn voor personen die lijden aan een bipolaire stoornis, evenals schizofrene personen met een specifieke genetische variant die niet reageert op typische medicatie, die baat zou kunnen hebben bij een verhoogde werkzaamheid van een antipsychotische behandeling. De bevindingen stellen onderzoekers in staat een beter inzicht te krijgen in de mechanismen die meerdere processen reguleren tijdens de hersenontwikkeling, en hoe specifieke genetische variaties mogelijk kunnen bijdragen aan psychische aandoeningen.
Omdat toekomstig onderzoek sequentiedata zal verschaffen voor genen die Wnt-signalering en hersenontwikkeling reguleren, zal het voor wetenschappers van cruciaal belang zijn om te begrijpen hoe de interactie van deze genen met de DISC1-varianten het risico op psychiatrische stoornissen beïnvloeden.
Geschreven door Petra Rattue