Ontdekking van twee genetische varianten geeft het potentieel van een nieuwe astma-behandeling aan

Gepubliceerd in een speciale European Respiratory Society-uitgave van The Lancet, twee nieuwe genetische varianten of loci die de gevoeligheid voor astma verhogen, zijn geïdentificeerd in een internationaal onderzoek. Deze ontdekkingen dragen bij aan het bewijs dat genen die verband houden met signaalmoleculen (cytokines) die bij het functioneren van het immuunsysteem zijn betrokken, verband houden met de ontwikkeling van astma. Dit geeft aan dat een medicijn dat momenteel wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis (RA) succesvol kan zijn om astma te behandelen.
Hoewel er verschillende pogingen zijn gedaan om de specifieke genetische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor astma te detecteren, zijn de oorzaken niet goed begrepen. Verschillende kandidaat-genen zijn geïdentificeerd in recente genoom-brede associatiestudies (GWAS), die een matig effect hebben op het risico op astma, maar dit verklaart slechts een klein deel van de erfelijkheid van de ziekte, wat erop wijst dat er nog verschillende genetische variaties moeten zijn geïdentificeerd.
Het uitbreiden en combineren van bestaande astma GWAS werd uitgevoerd door Manuel Ferreira van het Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australië, die een internationaal team leidde, om nieuwe genetische variaties te proberen identificeren die verantwoordelijk zijn voor het verhogen van het risico op astma. Toen ze de genomen van duizenden patiënten met astma vergeleken met genomen van individuen die geen astma hadden over meerdere populaties, ontdekten ze twee nieuwe genetische varianten met een sterke link met astma-risico, rs4129267 in het interleukine-6 ??receptor (IL6R) gen en rs7130588 op chromosoom 11q13.5.
Interleukine 6 (IL-6) is een cytokine dat een cruciale rol speelt in immuniteit en ontsteking en is betrokken bij de pathogenese van verschillende ziekten, waaronder reumatoïde artritis. De risicovariant rs4129267 verhoogt de expressie van de IL-6-receptor en daarom stellen de onderzoekers voor dat medicijnen die de receptor blokkeren, zoals tocilizumab, die voor RA al een vergunning voor behandeling hebben, in overweging moeten worden genomen voor klinische proeven om verminderen de ontsteking van de luchtwegen in verband met astma.
De rs7130588-variant op chromosoom 11q13.5 bleek algemener te zijn bij astmapatiënten die atopisch (allergisch) waren en die verband hield met een close-variant die recent in verband werd gebracht met atopische dermatitis. Dit geeft aan dat een gen op dit gebied een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van allergische sensibilisatie, waardoor het volgende risico op het ontwikkelen van allergisch astma toeneemt. De onderzoekers verklaren:

"In dit stadium is het onduidelijk welk gen ten grondslag ligt aan de associatie met 11q13.5 Gezien het feit dat geen specifiek gen in dit gebied eerder rechtstreeks is betrokken bij allergische aandoeningen, zal verdere karakterisering van dit gebied van associatie waarschijnlijk nieuwe moleculaire mechanismen ontdekken die betrokken zijn bij de causaliteit van eczeem, atopie en astma. "

Tot nu toe is er niet één genetische oorzaak gevonden die verantwoordelijk is voor meer dan 1% erfelijkheid van astma. Resultaten van dit onderzoek bevestigen dat de ziekte complex is, met mogelijk talrijke genen met een klein effect, die elk een combinatie en interactie met omgevingsrisicofactoren zijn om te effectueren of een individu waarschijnlijk astma ontwikkelt.
Ze concluderen:

"Onze resultaten komen overeen met de bijdrage van honderden of mogelijk duizenden varianten met zwakke effecten op het astmarisico, die kunnen worden geïdentificeerd door grotere GWAS zoals reeds aangetoond bij andere ziekten."

Praten over de voors en tegens van GWAS design, Kathleen Barnes van Johns Hopkins University, Baltimore, VS, opmerkingen:

"Succes bij de validatie van verschillende kandidaten (en hun paden) die al op de astmaristerlijst staan ??van mogelijke causale genen, en het biologische inzicht dat kan worden verkregen uit de nieuwe bevindingen in dit rapport, zijn reden voor optimisme in de voortzetting van de GWAS-aanpak Combinatie van GWAS met technologieën van de volgende generatie zal ongetwijfeld verder helpen om de moleculaire onderbouwing van complexe kenmerken zoals astma te ontwarren. "

Geschreven door Grace Rattue