Twijfels over de studie van Alzheimer

Antikankergeneesmiddel bexarotene (Tagretin), dat vorig jaar zeer veelbelovende resultaten had bij het omkeren van de symptomen van de ziekte van Alzheimer bij muizen, bleek niet zo veelbelovend te zijn in latere onderzoeken, volgens artikelen gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap. Met andere woorden, wetenschappers hebben de oorspronkelijke bevindingen niet volledig kunnen repliceren.
Vorig jaar beweerden onderzoekers van Case Western Reserve University dat bexarotene amyloïde plaques uit de hersenen van transgene laboratoriummuizen had verwijderd. Geen van de laatste studies - uitgevoerd aan de Universiteit van Chicago, Northwestern University, Massachusetts General Hospital, Washington University in St. Louis en University of Tubingen in Duitsland - is in staat geweest om bexaroteen te verbinden met het opruimen van amyloïde plaques in muizen.
In 2012 hadden Gary Landreth, PhD en het team de patiënten en zorgverstrekkers van Alzheimer opgewonden die wanhopig op zoek waren naar bexaroteen, nog vóór de proeven bij mensen begonnen waren met het vaststellen van de veiligheid en werkzaamheid.
Landreth en collega's had ontdekt dat bexarotene gebieden van bèta-amyloïde plaques in transgene muizen kon verminderen binnen drie dagen met de helft - het verbeterde ook de cognitie; de "Alzheimer" -muizen bleken te beginnen met het hervatten van instinctieve activiteiten, zoals nestvorming.

Wetenschappers hebben enkele resultaten kunnen repliceren, maar niet allemaal

Twee teams slaagden erin om resultaten te repliceren met betrekking tot lagere niveaus van bèta-amyloïde interstitiële vloeistof, die zich kunnen opbouwen in plaques.
Een ander team ontdekte lichte cognitieve voordelen bij de genetisch veranderde muizen die tot expressie kwamen menselijke APOE3 of APOE4-genen die bexarotene kregen toegediend.
Echter, geen van de vier teams kon een vermindering van de plaquebelasting repliceren, zoals gebeurde in de experimenten van 2012.
MedPageToday citeert Dr. Robert Vassar, van de Northwestern University, met de woorden: "Anekdotisch hebben we allemaal gehoord dat artsen hun Alzheimerpatiënten behandelen met bexaroteen, die ernstige bijwerkingen kunnen hebben." Dr. Vassar was co-auteur van een van de nieuwe rapporten.
Omdat wetenschappers de plaque-verlagende effecten van bexaroteen in dierproeven niet hebben kunnen repliceren, moet het niet door artsen worden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, voegde Vassar eraan toe. In 1999 werd bexaroteen door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van refractair cutaan T-cellymfoom (type huidkanker). Zodra een medicijn door de FDA is goedgekeurd, kunnen artsen het 'off-label' wettelijk voorschrijven, d.w.z. voor andere ziekten en aandoeningen.
Medeauteur Sangram Sisodia, PhD, hoogleraar neurowetenschappen aan de Universiteit van Chicago, zei dat zijn team nieuwsgierig was naar de bevindingen van vorig jaar.
Dr. Sisodia zei:

"We waren verrast en opgewonden, zelfs verbluft, toen we deze resultaten voor het eerst zagen op een kleine conferentie. Het werkingsmechanisme klopte ergens, maar de bewering dat ze de plaque gebieden binnen drie dagen met 50% konden verminderen, en door 75 procent in twee weken, leek te mooi om waar te zijn.
We gingen allemaal terug naar onze laboratoria en probeerden deze veelbelovende bevindingen te bevestigen. We herhaalden de eerste experimenten - een standaardproces in de wetenschap. Gecombineerde resultaten zijn echt belangrijk op dit gebied. Niemand van ons vond iets als wat ze in de krant van 2012 beschreven. "

Bexarotene moet verder worden onderzocht op de behandeling van Alzheimer, zegt een team

Senior auteur, Rada Koldamova, M.D., Ph.D., van de Universiteit van Pittsburgh, is van mening dat de bevindingen van haar team een ??solide basis vormen voor verdere verkenning van bexaroteen als een therapeutische behandeling voor de ziekte van Alzheimer.
Koldamova en het team waren op zoek naar transgene muizen die menselijke APOE4 tot expressie brachten. APOE4 is de enige bekende genetische risicofactor voor late onseters Alzheimer toen de "veelbelovende" bevindingen werden vrijgegeven door het team van Case Western Reserve University werden gepubliceerd in 2012.
Koldamova zei:

"We waren al ingesteld om de Case Western Reserve University-studie te herhalen om te zien of we onafhankelijk dezelfde bevindingen konden bereiken. Hoewel we in staat waren om te verifiëren dat de muizen snel hun verloren cognitieve vaardigheden terugwonnen en de afname van amyloïde beta-peptiden in de interstitiële vloeistof die hersencellen omgeeft, we hebben geen enkel bewijs gevonden dat de drug de plaques uit hun hersenen wist. "

Het Pitt-team gelooft dat bexaroteen werkt door het verminderen van oplosbare oligomeren, die bestaan ??uit toxische stukjes amyloïd-bèta-eiwit, zoals de plaques zijn. In tegenstelling tot de plaques kunnen oligomeren (die bestaan ??uit amyloïde beta) zich verplaatsen.
Koldamova legde uit dat ze een aanzienlijke afname van oplosbare oligomeren detecteerden. Misschien zijn de oligomeren gevaarlijker voor Alzheimerpatiënten dan de plaques. Koldamova voegde eraan toe dat de cognitieve verbeteringen die waren waargenomen bij de met bexaroteen behandelde muizen mogelijk niet gerelateerd waren aan amyloïde beta - misschien werkt de medicatie via een heel ander, onbekend mechanisme.
Berxarotene is nooit getest op de behandeling van Alzheimer bij mensen, zelfs niet om de optimale dosering of de beste behandelingsduur te bepalen.
Bexarotene heeft verschillende ernstige bijwerkingen, waaronder:

• constipatie
• depressie
• vermoeidheid
• hoofdpijn
• leukopenie
• leverfunctietestafwijkingen
• belangrijke bloedlipidemetingen
• misselijkheid
• pancreatitis
• schildklier as veranderingen
• braken
• gewichtstoename
• uitslag

Geschreven door Christian Nordqvist