Fusie van twee genen verhoogt hersentumorrisico

Een nieuw onderzoek van de Medical Center (CUMC) -onderzoekers van Columbia University laat zien dat sommige gevallen van glioblastoma, een zeer veel voorkomende en agressieve vorm van primaire hersenkanker, worden veroorzaakt door de fusie van twee aangrenzende genen.
De studie, online gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschap, ook gevonden dat de groei van glioblastoma bij muizen aanzienlijk zou kunnen worden vertraagd door geneesmiddelen, die zich richten op het eiwit dat wordt geproduceerd door deze twee aangrenzende genen.
Vooraanstaande onderzoeker, Antonio Iavarone, MD, hoogleraar pathologie en neurologie bij CUMC, en lid van het Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) in het NewYork-Presbyterian Hospital / Columbia University Medical Center verklaarde:

"Onze bevindingen zijn dubbel belangrijk: vanuit een klinisch perspectief hebben we een medicijnbaar doelwit geïdentificeerd voor hersenkanker met een bijzonder sombere uitkomst." Vanuit een fundamenteel onderzoeksperspectief hebben we het eerste voorbeeld gevonden van een tumor initiërende mutatie die direct invloed heeft op hoe cellen verdelen, wat chromosomale instabiliteit veroorzaakt.Deze ontdekking heeft implicaties voor het begrip van glioblastoma en andere soorten solide tumoren. '

De onderzoekers observeerden de fusie van deze twee genen in slechts 3% van de onderzochte tumoren, wat betekent dat alle behandelingen voor deze specifieke genetische afwijking alleen van toepassing zouden zijn op een klein aantal glioblastoma-patiënten.
Co-senior auteur, Anna Lasorella, MD, universitair hoofddocent pathologie en pediatrie bij CUMC en lid van het Columbia Stem Cell Initiative en de HICCC, zei: "Het is onwaarschijnlijk dat we een genfusie zullen vinden die verantwoordelijk is voor de meeste glioblastomen. kan mogelijk een aantal andere genfusies ontdekken, die elk een klein percentage van tumoren voor hun rekening nemen, en elk met zijn eigen specifieke therapie. "
Stephen G. Emerson, MD, PhD, directeur van de HICCC en de Clyde '56 en Helen Wu hoogleraarschap in immunologie aan het Columbia University College of Physicians and Surgeons voegde hieraan toe: "Dit is een zeer opwindende stap vooruit in ons begrip van kanker, en misschien een eerste stap naar een gepersonaliseerde, precieze benadering van de behandeling van glioblastoma. "

Wat zijn Glioblastomas?

Glioblastomen zijn tumoren die worden veroorzaakt door astrocyten, stervormige cellen die het ondersteunende weefsel van de hersenen vormen. Glioblastomen zijn over het algemeen zeer kwaadaardig omdat deze astrocyten zich snel voortplanten en worden ondersteund door een groot netwerk van bloedvaten.
Ongeveer 10.000 mensen in de Verenigde Staten lijden aan glioblastomen, die in het algemeen wordt behandeld door chirurgie, bestraling en chemotherapie. Degenen gediagnosticeerd met glioblastomen hebben een gemiddelde overlevingsratio van 14 maanden na diagnose. Zelfs met agressieve therapie is de ziekte echter altijd dodelijk.
Enkele beroemde mensen die stierven aan glioblastomen zijn onder meer senator Edward Kennedy, die in 2009 aan de ziekte stierf, en New York Mets-steracteur Gary Carter in 2012.

Glioblastoma-therapieën voor enkelvoudige gen-veranderingen waren teleurstellend

Hoewel onderzoekers verschillende gemeenschappelijke enkelvoudige genveranderingen in glioblastoma hebben waargenomen, zei Dr. Iavarone: "Therapieën die deze veranderingen aanpakken hebben echter geen verbetering in de klinische uitkomsten, hoogstwaarschijnlijk omdat ze systematisch hebben nagelaten de eiwitten uit te roeien waaraan de tumor is 'verslaafd'. '"
Dr. Iavarone en zijn team veronderstelden dat glioblastoma's mogelijk verslaafd zijn aan eiwitten die geproduceerd worden door genfusies, die betrokken zijn geweest bij andere kankers, vooral bij chronische myelogene leukemie (CML). Eén medicijn waarvan is bewezen dat het zeer effectief is in het stoppen van het voortschrijden van de ziekte, is Glivec (imatinib) geproduceerd door Novartis, dat zich richt op een fusie-eiwit dat verantwoordelijk is voor CML.
Voor de nieuwe studie, heeft het CUMC-team glioblastomen genetisch geanalyseerd van 9 patiënten om specifiek te zoeken naar genfusies. Ze vonden de genen FGFR, een fibroblastgroeifactorreceptor en TACC, een transformerende zure opgerolde spoel, de meest voorkomende genen die bij fusie zijn betrokken.
Co-senior auteur Raul Rabadan, PhD, een assistent-professor bij de afdeling Biomedische informatica en het Centrum voor Computational Biology and Bioinformatics bij het Columbia Initiative in Systems Biology zei:

"Hoewel elk gen een specifieke rol speelt in de cel, veroorzaken fouten in het DNA soms dat twee gewone genen samensmelten tot een enkele entiteit, met nieuwe kenmerken die tot een tumor kunnen leiden. We hebben een nieuwe methode ontwikkeld voor het analyseren van het genomische materiaal van de cel. Eerst hebben we gekeken naar stukjes van het glioblastoma-genoom uit verschillende monsters en daarna hebben we de analyse uitgebreid tot een groot aantal glioblastomen uit het Cancer Genome Atlas-project, gesponsord door het National Cancer Institute. "

Het team merkte op dat het eiwit geproduceerd door FGFR-TACC werkt door de mitotische spil te ontwrichten, die mitose reguleert. De mitotische spil is de cellulaire structuur die mitose begeleidt, d.w.z. de deling van een cel in twee identieke dochtercellen. Dr. Iavarone zei: "Als dit proces niet goed gebeurt, krijg je een ongelijke verdeling van de chromosomen. Deze aandoening, die bekend staat als aneuploïdie, wordt beschouwd als het kenmerk van tumorigenese."

90% van de muizen met de FGFR-TACC-fusie ontwikkelde agressieve hersentumoren

Het team kreeg bewijs dat deze genfusie kan leiden tot glioblastoom bij de introductie van FGFR-TACC in hersencellen van gezonde muizen en merkte op dat 90% van de dieren agressieve hersentumoren ontwikkelde. Ze voerden een ander experiment uit, waarbij ze glioblastoma-muizen met de abnormale vorming van genen een medicijn toedienden dat FGFR-kinase blokkeerde, wat een essentieel enzym is voor het functioneren van het door FGRF-TACC geproduceerde eiwit. Ze merkten op dat het medicijn abnormale mitose kon voorkomen en de overlevingstijd van dieren met 50% kon verhogen in vergelijking met muizen in een controlegroep die het medicijn niet kregen.
Momenteel is Dr.Iavarone is bezig met het opzetten van een coöperatieve studiegroep, die CUMC en andere landelijke hersentumorcentra omvat, om proeven met FGFR-kinaseremmers uit te voeren. Voorlopige proeven met deze geneesmiddelen voor de behandeling van andere vormen van kanker hebben aangetoond dat het medicijn een goed veiligheidsprofiel heeft, wat betekent dat tests bij patiënten met glioblastomen mogelijk kunnen worden versneld.
Dr. Rabadan concludeert: "Dit werk is het resultaat van een voortdurende samenwerking tussen een traditioneel en een computationeel laboratorium .De synergie tussen de twee benaderingen stelt ons in staat om complexe biologische problemen op een high-throughput manier aan te pakken, door een globaal beeld te geven aan het genoom van glioblastoma."
Geschreven door Petra Rattue