nl.3b-international.com
Informatie Over Gezondheid, Ziekte En Behandeling.



Genetische mutatie die geïnduceerde pancreaskanker triggert

Wetenschappers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben een zichzelf in stand houdende "lus" van moleculaire activiteit geïdentificeerd die pancreaskanker voedt door twee kenmerkende kenmerken van de ziekte te koppelen - Kras, een gen dat dienst doet als een moleculaire aan-uitknop, maar vastloopt op de "aan" -positie wanneer gemuteerd, en NF-?B, een eiwitcomplex dat de activering van genen regelt. Daarnaast heeft het team een ??nieuw potentieel medicijndoel geïdentificeerd om dit proces te blokkeren.
Overactieve NF-?B voedt de ziekte door genen te triggeren die de groei van nieuwe bloedvaten, ontsteking en geprogrammeerde celdood stimuleren.
De studie, gefinancierd door subsidies van het National Cancer Institute, inclusief MD Anderson's Core Support Grant, is gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Cell.
Paul Chiao, Ph.D., professor in MD Anderson's Afdeling Moleculaire en Cellulaire Oncologie en senior auteur van de studie, legde uit:

"Kras is gemuteerd in 80 tot 95 procent van de pancreas ductale adenocarcinomen, en is de meest voorkomende mutatie bij alle kankers."

Elk jaar worden in de Verenigde Staten bij ongeveer 42.000 personen pancreas ductaal adenocarcinoom gediagnosticeerd. Al tientallen jaren is de overlevingskans van 5 jaar 1-3% en de mediane overleving na diagnose 6 maanden, hoewel de schattingen variëren.

Interleukine-la is een nieuw potentieel medicijndoelwit

Chiao uitgelegd:

"Er zijn veel pogingen ondernomen om gemuteerde Kras te remmen, maar het is een ongrijpbaar doelwit dat tot nu toe de behandeling heeft getrotseerd. Dus als we Kras niet kunnen raken, kunnen we misschien een van zijn stroomafwaartse genen richten. Dit onderzoek identificeert enkele van die genen en suggereert dat interleukine-1apha (IL-1?) een potentieel therapeutisch doel is. "

Het team heeft vastgesteld dat IL-1? een vitale rol speelt in een zichzelf in stand houdende vicieuze cirkel:
Gemuteerde Kras activeren een kettingreactie die IL-1?-expressie activeert, die op zijn beurt NF-?B door het eiwitkinase IKK2 / ? triggert, waardoor de remmer van NF-?B wordt geblokkeerd. In de celkern controleert NF-KB de gentranscriptie en reguleert het talrijke ontstekingsbevorderende genen, waaronder IL-1?. Samen met een eiwit genaamd p62, triggert IL-1? NF-?B, dat op zijn beurt terug cycliseert om de lus te bestendigen door zijn activatoren te triggeren.
Chiao, die drie beurzen heeft ontvangen van het National Cancer Institute om alvleesklierkanker te onderzoeken, zei:
"Het is een vicieuze cirkel. We bestuderen signaaltransductiewegen om te achterhalen waarom het zo'n slechte ziekte is en om een ??zwak punt te vinden voor gerichte therapie."

De onderzoekers concluderen:
"Onze bevindingen suggereren dat de drijvende kracht achter de kanker-gerelateerde ontstekingsreactie en de ontwikkeling van pancreatische intra-epitheliale neoplasie (precancereuze laesies) en pancreas ductaal adenocarcinoom de mutante door Kras geïnitieerde constitutieve activering van NF-KB is.
Dit proces produceert een pro-tumor micro-omgeving door het genereren van nieuwe bloedvaten, ontsteking en weefselherstel te bevorderen, vergelijkbaar met de omstandigheden die worden aangetroffen in geërfde pancreatitis, ontsteking van de pancreas die geassocieerd is met de ontwikkeling van kanker. "

Kras-mutatie, IL-la, NF-KB zijn gecorreleerd en geassocieerd met slechte overleving

In een reeks experimenten onderzocht het team muizen- en menselijke tumoren en muisstammen met gemuteerde Kras-expressie in hun pancreas en vond:
  • Om de met Kras gemuteerde muizen precancereuze legioenen of alvleesklierkanker te laten ontwikkelen, was actieve IKK2 / ? - de activator van NF-?B - vereist.
  • Schrapping van IKK2 / Beta onderbrak door Kras gestimuleerde ontsteking en celproliferatie, wat aangeeft dat chronische ontsteking een vitale rol speelt bij het bevorderen van de ontwikkeling van alvleesklierkanker.
  • In met Kras gemuteerde muizen toonden microarrayprofielen van genexpressie aan dat tal van door NF-KB gereguleerde ontstekingsgenen aanwezig waren in hoge niveaus en actief IKK2 / ß maar alleen werden aangetroffen op lagere niveaus in muizen met IKK2 / ? knock-out.
  • Net als de Kras-gemuteerde muizen, vonden ze een hoge expressie van dezelfde inflammatoire genen in menselijke alvleeskliertumoren. Hoge expressie van deze genen was gekoppeld aan een positieve lymfeklierstatus, een laat tumorstadium, een hoog risico en een slechte overleving.
  • Expressie van verschillende genen gecontroleerd door NF-KB verliep van lage niveaus in normale pancreas tot hogere niveaus in precancereuze laesies en tumoren, waaronder IL-a.
  • Hoewel bekend was dat IL-1? zowel een doelwit als een inductor van NF-KB was, was de expressie ervan nooit in verband gebracht met gemuteerde Kras. De onderzoekers ontdekten dat stroomafwaartse doelen van Kras, waaronder IL-1?, worden onderbroken wanneer IKK2 / ß is uitgeschakeld.
  • Overexpressie van IL-1?, Kras-mutatie en NF-KB bleken te zijn gecorreleerd en gekoppeld aan slechte overleving.
  • IL-1a en p62 ondersteunen de voortdurende activatie van NF-KB en de gentranscriptieactiviteit ervan.
Co-auteurs van Chiao zijn Jianhua Ling, Ph.D., Rulying Zhao, MD, Ph.D., Qianghua Xia, Ph.D., Zhe Chang, Ph.D., en Mien-Chie Hung, Ph.D. , van MD Anderson's Afdeling Moleculaire en Cellulaire Oncologie; Ya'an Kang, M.D., Ph.D., en Jason Fleming, M.D., van MD Anderson's Department of Surgical Oncology; Huamin Wang, M.D., Ph.D., en Jinsong Liu, M.D., Ph.D., van MD Anderson's Department of Pathology; Dung-Fang Lee, Ph.D., en Ihor Lemischka, Ph.D., van het Black Family Stem Cell Institute van Mount Sinai School of Medicine; Jin Li, Ph.D., van het Center for Applied Genomics van het Children's Hospital in Philadelphia; en Bailu Peng, Ph.D. van het Entomologische Instituut van Guangdong, Guangdong, China.
Geschreven door Grace Rattue

Hoe kankers zich op cellulair niveau verspreiden - wetenschappers vinden aanwijzingen

Hoe kankers zich op cellulair niveau verspreiden - wetenschappers vinden aanwijzingen

Het feit dat verschillende soorten tumoren zich alleen naar specifieke, geselecteerde organen verspreiden, is al langer dan een eeuw bekend bij kankeronderzoekers. Tot dusverre waren wetenschappers echter niet in staat om de 'bodem en zaad'-theorie van 1889 te bepalen, wat het onderliggende mechanisme is achter orgaan-specifieke metastasen.

(Health)

VK streeft naar genetische tests voor alle kankerpatiënten

VK streeft naar genetische tests voor alle kankerpatiënten

Een onderzoeksprogramma dat uiteindelijk alle kankerpatiënten toegang zou moeten geven tot genetische testen is gelanceerd met £ 2,7 miljoen ($ 4 miljoen) financiering van de Wellcome Trust. Het programma, waarbij het Institute of Cancer Research, London, The Royal Marsden, het Wellcome Trust Center for Human Genetics en Illumina Inc betrokken zijn, wil een manier vinden om meer kankergenen bij meer mensen te laten testen.

(Health)