HER2-afwijkingen gevonden in veel geavanceerde kankers

We weten al dat een overactief HER2-groeifactorgen aanwezig is in borst- en maagkankers. Nu rapporteert een nieuwe studie het vinden van mutaties en andere abnormaliteiten van het gen in 14 verschillende geavanceerde kankers.
Massimo Cristofanilli, directeur van het Jefferson Breast Center in het Kimmel Cancer Center en het Thomas Jefferson University Hospital, kondigde de studieresultaten aan tijdens een mondelinge presentatie tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO), die plaatsvindt in Chicago tot Dinsdag.
Het gen voor humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2) codeert voor een eiwit dat de groei van kankercellen bevordert. Bij ongeveer 1 op de 5 borstkankers veroorzaakt een mutatie in het gen dat kankercellen te veel HER2-eiwit aanmaken. Dezelfde mutatie en de hogere eiwitniveaus die daaruit voortvloeien, komen voor bij veel soorten kanker.
Maar de resultaten van Cristofanilli suggereren dat er verschillende soorten genveranderingen kunnen zijn die dit effect kunnen hebben: niet alleen bekende mutaties, maar ook andere onregelmatigheden zoals amplificaties, substituties en translocaties.

Kanker als een ziekte van gen-wijziging

Kanker is in wezen een ziekte waarbij de weefselgroei niet wordt gereguleerd. Het is wanneer de genen die normale celgroei reguleren op een of andere manier worden veranderd dat de cel kankerachtig wordt.
Telkens als een cel zich deelt, wordt de enorme hoeveelheid gegevens in zijn genetische materiaal gerepliceerd. Wanneer dit gebeurt, is de kans groot dat er enkele fouten (mutaties) zullen optreden. Cellen hebben complexe mechanismen om dergelijke fouten te voorkomen en te corrigeren. En zelfs als de defecte cel overleeft, is er een ander proces, zelfmoord of apoptose, dat het lichaam gebruikt om met kwaadaardige cellen om te gaan.

Maar als al deze foutencontroles falen, dan overleven de mutaties en veranderingen en worden ze doorgegeven aan dochtercellen om de zaden van een tumor te zaaien.
Grootschalige mutaties treden op wanneer een groot deel van het genetische materiaal wordt verwijderd of een extra portie wordt toegevoegd. Amplificatie is wanneer een cel veel kopieën van genetisch materiaal verkrijgt, meestal met genen waarvan bekend is dat ze kankerverwekkend zijn. Translocatie is wanneer twee afzonderlijke regio's worden samengevoegd.
Kleinschalige mutaties zoals puntsubstituties, deleties en inserties zijn wijzigingen aan de bouwsteeneenheden van DNA. Een substitutie is bijvoorbeeld een mutatie die twee letters van de DNA-code uitwisselt, zoals het wijzigen van de spelling van een woord door twee van zijn letters om te draaien.
Kleinschalige mutaties beïnvloeden meestal de expressie van een gen en veranderen de functie of stabiliteit van het eiwit waarvoor het codeert.
Er zijn ook andere manieren waarop genen kunnen veranderen om cellen kankerachtig te maken, zoals wanneer virussen stukjes van hun DNA in het genetische materiaal van de gastheercel stoppen, waardoor bijvoorbeeld kankergenen worden uitgeschakeld om in te schakelen.

HER2-onregelmatigheden gevonden in 14 verschillende kankers

In deze nieuwe studie, die meer dan 2000 tumoren onderzocht, vonden Cristofanilli, een professor in de medische oncologie en collega's, HER2-genonregelmatigheden in 14 verschillende geavanceerde solide tumoren.
"Niemand heeft ooit gedacht dat er zoveel verschillende genomische veranderingen in HER2 zouden zijn in deze vele solide tumoren," zegt Cristofanilli in een verklaring.
Maar hij zegt dat de bevindingen goed nieuws kunnen zijn, 'zowel klinisch als wetenschappelijk'.
Het kan betekenen dat Herceptin en andere anti-HER2-kankertherapieën die al in klinisch gebruik zijn, patiënten met sommige van deze tumoren kunnen helpen.
Vanuit onderzoeksoogpunt geven de resultaten gewicht aan het groeiende idee van "genoomgestuurde therapie", waarbij het genoomprofiel van de tumor, in plaats van waar het zich ontwikkelt, belangrijker is wanneer wordt bekeken hoe de kanker van de individuele patiënt het best kan worden behandeld .
Een aantal instellingen doneerde tumormonsters voor analyse en hun onderzoekers zijn co-auteurs van het onderzoek. Cristofanilli heeft ongeveer 50 monsters van borstkanker bijgedragen. Hij ontdekte dat één monster liet zien dat een van zijn patiënten, waarbij de diagnose drievoudig negatieve borstkanker was gesteld, een HER2-mutatie had.
"Mijn patiënt werd zowel met Herceptin als met chemotherapie behandeld en leidde tot klinisch voordeel", zegt Cristofanilli.

"Niemand zoekt naar HER2-mutaties in deze vorm van borstkanker, dit pleit voor de waarde van genoomgestuurde therapie", legt hij uit.

Studie gescreend op 182 genverbeteringen waarvan bekend is dat ze aan kanker zijn gekoppeld

Foundation Medicine, een bedrijf voor kankerdiagnostiek in Cambridge, Massachusetts, heeft het onderzoek geleid en betaald. Ze screenden 2.223 solide tumorspecimens van 20 verschillende geavanceerde kankers, voor meer dan 182 genenveranderingen waarvan bekend is dat ze zijn gekoppeld aan kanker.
De resultaten toonden HER2-veranderingen in 14 soorten solide tumoren. Hiervan was 29% slokdarmkanker, 20% baarmoeder, 14% borst, 12% maag en 6% long.
Ze vonden ook grote variaties in HER2-afwijkingen. Ze vonden dat bijna 5% van de monsters 116 verschillende afwijkingen had, waaronder 58% met amplificaties, 25% met substituties, 14% met inserties of deleties, 2% met splice-sitevarianten, 2% met translocaties en 5% met meer dan één wijziging . Plus, twee van de tumoren hadden zowel HER2-substitutie als amplificatie.
Cristofanilli zegt dat de studie "de noodzaak benadrukt om een ??breed scala aan genen te bestuderen met een hoog niveau van gevoeligheid en specificiteit bij het zoeken naar nieuwe doelwitten van therapie".
"Een wijdverspreid gebruik van deze aanpak zou meer behandelingsopties kunnen bieden en een snellere opbouw van lopende en geplande trials van agents die gericht zijn op onderzochte trajecten mogelijk maken," voegt hij eraan toe.
Een andere eerder dit jaar gerapporteerde studie toonde aan dat hoewel sommige genveranderingen de tumorgroei actief kunnen stimuleren, er ook enkele "passagier" -veranderingen kunnen zijn die het tegenovergestelde doen en langzame kanker verminderen, wat suggereert dat kanker mogelijk niet een opeenvolging van onvermijdelijke accumulatie van rijdergebeurtenissen is, maar een delicate balans tussen chauffeurs en passagiers.
Geschreven door Catharine Paddock PhD