Hoe kankers zich op cellulair niveau verspreiden - wetenschappers vinden aanwijzingen

Het feit dat verschillende soorten tumoren zich alleen naar specifieke, geselecteerde organen verspreiden, is al langer dan een eeuw bekend bij kankeronderzoekers. Tot dusverre waren wetenschappers echter niet in staat om de 'bodem en zaad'-theorie van 1889 te bepalen, wat het onderliggende mechanisme is achter orgaan-specifieke metastasen.
Weill Cornell Medische onderzoekers van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en hun medewerkers hebben mogelijk een verklaring ontdekt die een nieuw inzicht zou kunnen verschaffen in de theorie van 'bodem en zaad'. In een artikel dat onlangs online is gepubliceerd inNatuurgeneeskunde, ze hebben een nieuw mechanisme beschreven om de uitzaaiing van kanker te beheersen die mogelijk kan worden gebruikt als een nieuw diagnostisch hulpmiddel en een behandelingsoptie.
Exosome vesikels zijn een specifiek subtype van membraanblaasjes die in het bloed circuleren en talrijke eiwitten, lipiden en zelfs nucleïnezuren bevatten. In hun onderzoek slaagden de onderzoekers erin om een ??mechanisme aan te tonen waarmee melanoomkankercellen kleine exosome blaasjes afgeven die naar verschillende locaties reizen, zoals de hersenen, botten, lever en longen, waar het cellulaire materiaal in de blaasjes samensmelt met deze organen. de perfecte omgeving om tumorcellen te verspreiden.
De onderzoekers wijzen erop dat deze schadelijke exosomen van kanker verschillende effecten kunnen veroorzaken; Ze kunnen bijvoorbeeld een ontsteking veroorzaken, het proces van lekkende bloedvaten en 'programma' beenmergvoorlopercellen verder activeren om deel te nemen aan een snel optredende metastatische cascade. Exosomen kunnen mogelijk van voordeel zijn bij de diagnose, prognose en behandeling van kanker, aangezien ze gemakkelijk toegankelijk en meetbaar zijn als ze in de bloedbaan circuleren.
Dr. David C. Lyden, de universitair hoofddocent van Stavros S. Niarchos in pediatrische cardiologie en universitair hoofddocent kindergeneeskunde en cel- en ontwikkelingsbiologie aan het Weill Cornell Medical College, die ook kinderneuro-oncoloog is in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, verklaarde: "Het exosome-profiel kan op een aantal manieren nuttig zijn - om kanker vroegtijdig te kunnen detecteren, om de agressiviteit van de tumor van een patiënt en de respons op chemotherapie of andere behandelingen te voorspellen, en om het risico op kankerhervatting of -verspreiding te begrijpen voordat traditionele methoden zouden worden toegepast. kunnen."
Dr. Jacqueline F. Bromberg, die borstkanker bestudeert, en die een assistent-behandelend arts is in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en universitair hoofddocent Geneeskunde aan de Weill Cornell, vult aan: "We geloven dat elk type tumor zijn eigen exosomale eiwitprofiel zal hebben dat zal elk tumorsubtype vertegenwoordigen De exosomale eiwitten zullen bruikbaar zijn voor de prognose bij het voorspellen welke patiënten, met inbegrip van diegenen die ziekte ontwikkelen tientallen jaren na hun oorspronkelijke diagnose, waarschijnlijk een risico zullen lopen op toekomstige metastatische ziekte. "
Volgens de vooraanstaande auteur, Dr. Hector Peinado, een instructeur van de moleculaire biologie aan de afdeling pediatrie van het Weill Cornell Medical College, geven de bevindingen aan dat als een kankertherapie effectief moet zijn, het uit meerdere lagen moet bestaan, zeggende: "Als, in de toekomst konden we een manier vinden om de 'opvoeding' van beenmergcellen te beheersen, evenals de afgifte en inhoud van tumor-exosomen bij kankerpatiënten, zouden we de verspreiding van kanker kunnen beknotten en verminderen, en de kwaliteit van leven en overleving van de patiënt verbeteren. "
Co-senior auteur, Dr. Lyden en zijn team ontdekten als eerste dat cellen afgeleid van beenmerg (BMDC's) cruciaal waren om gegronde sites te vormen in verre organen, 'pre-metastatische niches' genoemd, die een perfecte basis vormen voor cellen die worden verspreid vanuit een primaire tumor. Jarenlang hebben ze onderzoek gedaan naar het decoderen van de biochemische processen die deze niches produceren, in een poging de signalen te begrijpen die de BMDC's ertoe aanzetten hun functies in de niche uit te voeren. In eerste instantie onderzochten ze exosomen, waarvan aanvankelijk werd gedacht dat ze alleen uit celbrokstukken bestonden die gebruikt werden om gebruikte eiwitten te dumpen, maar later bleken ze RNA te bevatten evenals nucleïnezuren die in kankercellen worden gevonden.
Ze besloten te onderzoeken of exosomen die vrijkwamen uit een melanoom een ??specifieke rol speelden bij kanker, en volgens Dr. Lyden ontdekten ze:

"Bij hun vrijlating uit de primaire tumor fuseren exosomen afkomstig van melanoomcellen met cellen in verre metastatische organen en lymfeknopen, die vasculair lek en ontsteking mediëren, waardoor de vorming van pre-metastatische nissen wordt bevorderd die toekomstige metastatische groei bevorderen."

Dr. Peinado legt uit dat de exosomen tal van exosomale eiwitten overbrengen naar BMDC's, waar ze de cellen kunnen herprogrammeren om betrokken te raken bij de gemetastaseerde cascade, door te zeggen: "We vonden een oncogeen eiwit, MET genoemd, dat wordt geproduceerd door hooggemetastaseerde tumoren en verpakt in pro-metastatische exosomen De tumor-exosomen circuleren, smelten en dragen hun informatie over, inclusief het MET-oncoproteïne, naar vele cellen, zoals beenmergcellen, die op hun beurt een pro-metastatisch fenotype bevorderen. "
Daarnaast ontdekten ze ook dat het herprogrammeren van de BMDC's door exosomen een langdurig effect heeft. Dit zou mogelijk kunnen verklaren waarom tumoren jarenlang slapend kunnen blijven liggen voordat ze zich plotseling ontwikkelen tot een metastatische ziekte. Volgens Dr. Bromberg zijn deze bevindingen van vitaal belang, omdat "ontwikkeld beenmerg de sleutel is in het terugkeren van de ziekte en mogelijk zelfs een toekomstige secundaire kanker bevordert."
De onderzoekers ontdekten na onderzoek van menselijke bloedmonsters dat patiënten met stadium IV melanoom met wijdverspreide metastasen een specifieke handtekening hadden van exosomale eiwitten (inclusief MET), die niet werd ontdekt in het bloed van patiënten met niet-gemetastaseerd melanoom.
Volgens de onderzoekers zou deze proteïne-signatuur kunnen dienen als een potentiële marker om te voorspellen welke patiënten met stadium III-ziekte en lokale lymfekliermetastasen vervolgens een risico zouden lopen op het ontwikkelen van metastasen op afstand.
Dr. Lyden zegt: "Vroeger konden behandelingsmodaliteiten worden gestart bij deze hoogrisicopatiënten om ziekteprogressie te voorkomen." Onze resultaten toonden aan dat MET-oncoproteïne-expressie, die gemakkelijk in een eenvoudige bloedtest kan worden geanalyseerd, kan worden gebruikt als een nieuwe marker van gemetastaseerde ziekte bij melanoompatiënten. "
Na onderzoek bleek het team dat ze exosomale geïnduceerde metastasen konden verminderen door zich te richten op Rab27a, het eiwit dat verantwoordelijk is voor de productie van exosomen of door proactief exosomen te gebruiken die afkomstig zijn van melanoomcellen die zelden uitzaaien om de BMDC's te herprogrammeren.
Dr. Lyden concludeert:

"We hebben ontdekt dat minder of niet-gemetastaseerde exosomale eiwitten beenmergcellen kunnen voeden om deelname aan het metastatische proces te voorkomen. We werken aan het bepalen welke specifieke exosomale eiwitten verantwoordelijk kunnen zijn voor het voorkomen van metastatische participatie. de kliniek, waar niet-gemetastaseerde exosomeiwitten kunnen helpen de versnelling van tumorgroei en metastatische ziekte te voorkomen, waardoor patiënten met kanker langer kunnen leven. "

Geschreven door Petra Rattue