Het kost meer dan eiwit-coderend DNA om een ??hart te maken

Weet je nog toen we dachten dat het meeste van het menselijk genoom "rommel" DNA was? Omdat wetenschappers die het eerst de sequentie ervan bepaalden, ontdekten dat minder dan 3% van het DNA codering van eiwitten was, de bouwstenen van het leven. Sindsdien hebben ze enkele verrassende dingen ontdekt over niet-coderend DNA. In een nieuwe studie die deze week is gepubliceerd, beschrijft een team hoe een deel ervan codeert voor een genetisch fragment van "lang niet-coderend RNA" (of lncRNA) dat de bestemming van stamcellen bepaalt die differentiëren in verschillende soorten hartcellen. Zonder dit essentiële stukje genetische code lijkt het of er helemaal geen harten kunnen worden gemaakt.
In een studie online gerapporteerd in het tijdschrift Cel op 24 januari beschrijven biologen van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) hoe ze een cruciale rol identificeerden voor een lncRNA dat ze "Braveheart" noemden.

Braveheart beheert de transformatie van stamcellen in hartcellen

In de afgelopen jaren hebben wetenschappers DNA-gebieden ontdekt die geen instructies geven over het maken van eiwitten, codes voor het maken van lncRNA-moleculen die helpen bepalen wanneer genen binnen cellen worden in- en uitgeschakeld.
Maar terwijl duizenden van deze genetische fragmenten zijn gevonden, is er heel weinig bekend over hun specifieke rollen.
Het MIT-team suggereert het door hen geïdentificeerde fragment, Braveheart, controleert de transformatie van stamcellen in hartcellen wanneer embryonale stamcellen differentiëren.

Potentiële nieuwe laan voor regeneratieve geneesmiddelenontwikkeling

Hoewel ze hun ontdekking met muisstamcellen hebben gedaan, geloven ze dat hetzelfde gebeurt bij mensen.
Als dat het geval blijkt te zijn, zou het bestuderen van lncRNA's kunnen leiden tot een nieuwe manier om regeneratieve geneesmiddelen te ontwikkelen om harten te behandelen die zijn beschadigd door veroudering of hart- en vaatziekten.
Mede-hoofdauteur Carla Klattenhoff, een postdoc in de afdeling Biologie van het MIT, zegt in een verklaring:
"Het opent een nieuwe deur naar wat we zouden kunnen doen, en hoe we lncRNA's zouden kunnen gebruiken om specifieke celtypen te induceren, dat is volledig onontgonnen."

Braveheart essentieel voor het deblokkeren van hoofdgenen voor hartcel-differentiatie

Het team besloot Braveheart te onderzoeken omdat ze er veel van vonden in embryonale stamcellen en in differentiërende hartcellen.
In hun onderzoek laten ze zien hoe embryonale stamcellen van muizen die niet genoeg Braveheart lncRNA hebben, geen van de drie belangrijkste typen cellen van het cardiovasculaire systeem ontwikkelen: cardiomyocyten (die de hartspier vormen), gladde spiercellen en endotheelcellen.
Ze hebben dat ook gevonden zonder Braveheart werkt MesP1, het meester-gen dat de differentiatie van hartcellen in gewervelde dieren reguleert, niet. Wanneer het werkt, start MesP1 een cascade van honderden genen die essentieel zijn voor de ontwikkeling van het hart.
Het lijkt erop dat Braveheart de cascade bestuurt door het PRC2-eiwitcomplex te beïnvloeden, dat normaal gesproken bovenop DNA zit en MesP1 en andere genen die essentieel zijn voor het ontwikkelen van hartcellen, blokkeren.

Wanneer Braveheart aanwezig is, start het MesP1-netwerk het hartontwikkelingsproces.

Wat nu?

Ramin Shiekhattar is een professor in genregulatie en expressie aan het Wistar Institute in Philadelphia en maakte geen deel uit van het onderzoeksteam. Hij zegt:
"Deze paper is absoluut een eerste stap in de richting van wat we moeten doen, wat op een meer fundamentele manier de biologische rol van deze niet-coderende RNA's begrijpt."
Hij zegt dat het volgende dat moet gebeuren is om de gedetailleerde mechanismen van Braveheart te ontcijferen en te testen wat er gebeurt als het wordt uitgeschakeld in levende muizen.
Het MIT-team suggereert niet-coderende RNA's kunnen verklaren waarom het menselijk hart complexer is dan het hart van een vlieg. Omdat veel van de genen voor coderende harteiwitten hetzelfde zijn in de twee soorten.
Co-lead auteur Johanna Scheuermann, ook een postdoc in de afdeling Biologie van het MIT, zegt:
"We denken dat de toegevoegde complexiteit kan komen van het niet-coderende gedeelte van het genoom, en we denken dat het lncRNA's betreft."
Het team is nu op zoek naar andere niet-coderende RNA's die een rol spelen bij de ontwikkeling van het hart bij muizen en voor het menselijke equivalent.
Ze hebben de menselijke analogie van Braveheart nog niet geïdentificeerd. Dit is niet verrassend, zegt Klattenhoff, gezien het feit dat lange niet-coderende RNA's sneller evolueren dan genen die coderen voor eiwitten.
Maar het team verwacht uiteindelijk veel nieuwe niet-coderende RNA's te identificeren die essentieel zijn voor de ontwikkeling van het menselijk hart, en misschien ook mutaties die de ontwikkeling van hart- en vaatziekten beïnvloeden.
Fondsen van de Damon Runyon Cancer Research Foundation, de National Institutes of Health, de Watkins Cardiovascular Leadership Award, de Life Sciences Research Foundation, de European Molecular Biology Organization en de Richard en Susan Smith Family Foundation hebben de studie helpen financieren.
In september 2012, Natuur, Wetenschap, en andere tijdschriften publiceerden een duizelingwekkende verzameling van meer dan 30 artikelen die het idee van 'junk-DNA' krachtig verwerpen.
Geschreven door Catharine Paddock PhD