'Junk DNA' speelt cruciale rol bij menselijke ziekten

Veel meer van ons genoom is biologisch actief dan eerder werd gedacht - ongeveer 80% - een internationaal team met meer dan 400 wetenschappers onthulde gisteren. De onderzoekers legden uit dat slechts ongeveer 1% van ons genoom genregio's heeft die coderen voor eiwitten, waardoor ze zich afvragen wat er met de rest van het DNA aan de hand is. Nu we weten dat vier vijfde van het genoom biochemisch actief is, op een manier die de expressie van genen in de buurt reguleert, realiseren genetici zich dat veel minder van ons genoom bestaat uit junk-DNA zoals ooit gedacht.
9 Experts geloven dat deze nieuwe bevindingen ons zullen helpen beter te begrijpen hoe verschillende ziekten zich ontwikkelen en zich gedragen, wat kan leiden tot effectievere en doelgerichte behandelingen.
Het menselijke genoom heeft twee keer zoveel genen dan eerder werd gedacht. Veel van de voorheen onbekende genen spelen een rol bij cellulaire controle, wat van invloed kan zijn op de ontwikkeling van menselijke ziekten.
Het internationale consortium van wetenschappers analyseerde en experimenteerde op sequentiegegevens van 140 verschillende soorten menselijke cellen en identificeerde duizenden DNA-regio's die de activiteiten van onze genen helpen bepalen.
Manolis Kellis, universitair hoofddocent computerwetenschappen aan het MIT, en co-auteur van een rapport dat in verschillende wetenschappelijke tijdschriften is verschenen, waaronder Natuur, zei:

"Mensen zijn voor 99,9 procent identiek aan elkaar en je hebt maar één verschil in elke 300 tot 1.000 nucleotiden. Wat ENCODE je toestaat is een annotatie van wat elk nucleotide van het genoom doet, zodat wanneer het gemuteerd is, we kunnen maak een aantal voorspellingen over de gevolgen van de mutatie. "

Wat is ENCODE?

CODEREN (Encyclopedia of DNA Elements) is een publiek onderzoeksconglomeraat gelanceerd door het NHGRI (National Human Genome Research Institute) in de VS, en het EMBL-European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) in het Verenigd Koninkrijk, in 2003. Het doel is om te identificeren alle functionele componenten van het menselijk genoom. De NHGRI en EMBL-EBI beloofden alle projectgegevens onmiddellijk vrij te geven in openbare databases.

Wat wetenschappers aanvankelijk dachten dat junk-DNA eigenlijk biochemisch actief is.Een van de doelen van ENCODE was om het menselijk genoom beter te begrijpen dan eiwit-coderende genen. Wetenschappers kunnen dit doen door de chemische veranderingen te onderzoeken die optreden in individuele stukken DNA - deze delen regelen wanneer specifieke genetische regio's actief worden. De chemische modificaties variëren per celtype en kunnen het DNA direct veranderen, of alleen de histone-eiwitten die DNA omringt.
In 2007 werd een proefproject gepubliceerd, waarbij gekeken werd naar 1% van het menselijk genoom.
Om deze epigenomen (modificaties) in kaart te brengen, verzamelden de onderzoekers gegevens van verschillende celtypen. Terwijl sommige laboratoria DNA-histon-modificaties maten, beoordeelden anderen de toegankelijkheid van verschillende DNA-streken door ze in fragmenten met enzymen te knippen.
ENCODE is een samenwerking van 442 wetenschappers uit 32 laboratoria in Japan, Singapore, Spanje, de VS en het VK. Samen hebben ze meer dan 15 terabytes aan onbewerkte gegevens gegenereerd en onderzocht - al deze gegevens zijn nu openbaar beschikbaar. Ze hebben ongeveer 300 jaar aan computertijd gebruikt, met de nadruk op 147 soorten weefsel om erachter te komen wat bepaalde genen aan- en uitschakelt, en de specifieke kenmerken van schakelaars in verschillende celtypen.

De ENCODE-wetenschappers ontdekten dat ongeveer 80% van het menselijke genoom betrokken is bij een soort biochemische gebeurtenis, zoals eiwitbinding, specifiek bindend aan eiwitten die van invloed zijn op hoe naburige genen worden gebruikt. Ze vonden ook dat dezelfde regulerende regio's verschillende rollen te spelen hebben, afhankelijk van in wat voor soort cel ze zich bevinden.
De wetenschappers analyseerden het behoud van de A-, T-, C- en G-nucleotiden in de nieuwe reguleringsregio's die ze hadden geïdentificeerd. Nucleotiden worden geconserveerd als ze gedurende lange perioden gedurende onze evolutie hetzelfde blijven. Dit kan worden onderzocht door te vergelijken hoe variaties voorkomen tussen verschillende soorten of tussen individuen van dezelfde soort.
In een online communiqué schreef het European Bioinformatics Institute:

"Op 5 september onthult een internationaal team van onderzoekers dat veel van wat 'junk-DNA' in het menselijk genoom wordt genoemd, eigenlijk een enorm controlepaneel is met miljoenen schakelaars die de activiteit van onze genen regelen. Zonder deze schakelaars zouden genen niet werk - en mutaties in deze regio's kunnen leiden tot ziekten bij de mens. "

Drie miljard paren genetische code

Tot dusverre zijn alle drie miljard paar genetische code die deel uitmaken van menselijk DNA geanalyseerd door ENCODE. Wetenschappers van het European Bioinformatics Institute hebben uitgelegd dat ze de genoomfunctie van het 4 miljoen gen hebben geïdentificeerd switches, wat onderzoekers zal helpen bij het aanpakken van specifieke gebieden van de menselijke ziekte, en hopelijk manieren zal vinden om ze beter te behandelen of te genezen. Ze voegden eraan toe dat de schakelaars vaak een lange weg langs het genoom zijn vanaf het gen dat ze reguleren.
Ewan Birney van het European Bioinformatics Institute, coördinator leadanalyse voor ENCODE, zei: "Ons genoom leeft gewoon van switches: miljoenen plaatsen die bepalen of een gen wordt in- of uitgeschakeld. Het Human Genome Project toonde aan dat slechts 2% van de genoom bevat genen, de instructies om eiwitten te maken. Met ENCODE kunnen we zien dat ongeveer 80% van het genoom actief iets doet. We ontdekten dat een veel groter deel van het genoom - een verrassend bedrag, in feite - betrokken is bij het beheersen van wanneer en waar eiwitten worden geproduceerd, dan door simpelweg de bouwstenen te maken. "

Ian Dunham, ook van het European Bioinformatics Institute, zei dat ENCODE een nuttig onderzoeksinstrument is voor elke onderzoeker die menselijke ziekten onderzoekt.Wetenschappers die ziekten onderzoeken, hebben vaak een goed idee over welke genen betrokken zijn, maar hebben gegevens nodig over welke schakelaars een rol spelen. In sommige gevallen zijn de locaties van deze schakelaars niet waar ze verwachtten dat ze zouden zijn. Dunham zei: "ENCODE geeft ons een reeks zeer waardevolle aanwijzingen die we kunnen volgen om de belangrijkste mechanismen te ontdekken die spelen bij gezondheid en ziekte, die kunnen worden uitgebuit om volledig nieuwe geneesmiddelen te creëren of bestaande behandelingen te hergebruiken."
Een hoofdonderzoeker op ENCODE, dr. Michael Snyder, hoogleraar en voorzitter van Stanford University, legde uit dat ENCODE ons de vereiste kennis biedt, zodat we verder kunnen kijken dan de lineaire structuur van het genoom naar hoe het hele netwerk is verbonden. Genoom-brede associatiestudies helpen ons te begrijpen waar bepaalde genen zich bevinden, en welke sequenties ze bepalen. Snyder zei: "Vanwege de complexe, driedimensionale vorm van ons genoom, zijn die controles soms ver verwijderd van het gen dat ze regelen en lussen om contact te maken. Als het niet voor ENCODE was, hebben we misschien nooit in die regio's gekeken. een belangrijke stap in de richting van het begrijpen van het bedradingsschema van een mens. ENCODE helpt ons diep in het regelgevende circuit te kijken dat ons vertelt hoe alle delen samenkomen om een ??complex wezen te maken. "
Vroeger was het genereren en opslaan van enorme hoeveelheden gegevens een probleem in biomedisch onderzoek. Aangezien de productiviteit van genoomsequentiebepaling echter is verbeterd en economischer is geworden, is de focus verschoven naar analyse, d.w.z. het interpreteren van gegevens gegenereerd uit genoom-brede associatiestudies. Cambridge University-wetenschappers zeiden: "ENCODE-partners hebben systematisch gewerkt via het menselijk genoom, met behulp van dezelfde computationele en wet-lab-methoden en reagentia in laboratoria die over de hele wereld zijn verspreid."
Ewan Birney zei:

"Samenbrengen van de beste mensen met de beste expertise is waar het allemaal om draait. ENCODE heeft echt laten zien dat vooraanstaande levenswetenschappers heel goed zijn in het op grote schaal samenwerken om uitstekende basismiddelen te produceren die de hele gemeenschap kan gebruiken."

De wetenschappers benadrukten dat het enkele jaren zal duren voordat artsen en patiënten tastbare voordelen zien van ENCODE.

Geschreven door Christian Nordqvist