Botziekte bij kinderen, hypofosfatasie, behandeling toont toezegging

Volgens een studie gepubliceerd in het 8 maart nummer van de New England Journal of Medicine, een veelbelovende nieuwe behandeling voor hypofosfatasie (HHP) - een zeldzame en nu en dan fatale botaandoening die van invloed kan zijn op baby's en jonge kinderen - is geïdentificeerd door een team van artsen aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, in samenwerking met het Shriners Hospital voor kinderen en andere instellingen.
De aandoening is een zeldzame, geërfde ziekte die botten en tanden beïnvloedt. Het verstoort het botmetabolisme door te voorkomen dat vitale mineralen, zoals calcium, in het skelet neerslaan.
In de studie onthullen de onderzoekers dat jonge kinderen met de meest ernstige vormen van de aandoening in het algemeen significant verbeterde symptomen vertoonden bij een jaar behandeling, waaronder:

• verbeterde motorische ontwikkeling
• verhoogde botsterkte
• verbeterde ademhaling
• en sommige deelnemers wisten te lopen

Hoofdauteur van de studie, Michael P. Whyte, MD, hoogleraar geneeskunde van kindergeneeskunde en genetica, aan de Washington University School of Medicine in St. Louis, die patiënten behandelt in Shriners Hospital for Children in St. Louis, legde uit:

"Dit was een kleine proef, maar we waren verrukt om deze resultaten te zien." Uit onze ervaring met studies bij muizen hadden we hoge verwachtingen, maar ik denk dat de uitkomst tot nu toe alles is wat we hadden verwacht. "

De ernst van de aandoening varieert aanzienlijk. Milde vormen van HHP worden mogelijk pas waargenomen na de volwassenheid; sommige vormen van de aandoening kunnen alleen de tanden aantasten en de ernstigste vormen van de aandoening kunnen de dood veroorzaken door respiratoir falen. Bij jonge kinderen, met name baby's, kan HHP echter leiden tot botzwakte, bekend als rachitis.
De prevalentie van ernstige vormen van de ziekte is ongeveer 1 op 100.000, hoewel dit cijfer wereldwijd verschilt. HHP komt het meest voor in de doopsgezinde gemeenschap in Manitoba, Canada, waar 1 op de 2500 baby's HHP vertoont.

Whyte, die ook de medische en wetenschappelijke directeur is van het Center of Metabolic Bone Disease and Molecular Research bij Shriners Hospital for Children in St. Louis, zei:

"Wanneer de aandoening extreem ernstig is, kan een baby geboren worden met bijna geen zichtbare botten in een röntgenfoto. Als een baby gebroken of zeer dunne ribben heeft, zal de thorax niet goed werken als een balg en de ademhaling is aangetast Samen met de diepe spierzwakte die ook bij ernstige hypofosfatasie wordt gezien, is respiratoire letaliteit een veelvoorkomend gevolg. "

De onderzoekers deelgenomen 11 zuigelingen en jonge kinderen, tussen de 20 dagen tot 3 jaar, die werden gediagnosticeerd met ernstige HHP om deel te nemen aan het onderzoek. Omdat er momenteel geen goedgekeurde medicamenteuze therapie voor de aandoening is, ontvingen alle deelnemers de proefmedicatie asfotase alfa, een stof genaamd ENB-0040.
Aan het begin van de studie had de meerderheid van de deelnemers ademhalingsondersteuning nodig om hen te helpen ademen, terwijl 9 van de 11 patiënten ernstige of extreem ernstige rachitis hadden; twee werden geclassificeerd als matig. Bovendien was de meerderheid van de deelnemers alleen in staat om hun hoofd te draaien terwijl ze op hun rug lagen, als gevolg van een vertraagde motorische ontwikkeling. Hoewel twee van de deelnemers tussen de 2 en 3 jaar oud zonder ondersteuning konden zitten, waren ze niet in staat om te kruipen of te trekken.
Van de deelnemers voltooiden er 9 een jaar behandeling, 1 deelnemer trok zich terug uit de behandeling en 1 patiënt stierf als gevolg van plotselinge koorts en sepsis die niet aan de medicatie was toe te schrijven.
De onderzoekers ontdekten dat de meerderheid van de patiënten aanzienlijke genezing van rachitis vertoonden na een behandeling van 6 maanden. Bovendien waren zes patiënten in staat om zonder hulp te ademen na een jaar behandeling. Alle deelnemers die 1 jaar therapie voltooiden, boekten vooruitgang of een aanzienlijke vooruitgang in de motorische ontwikkeling:

• 2 deelnemers konden kruipen
• 1 getrokken tot staan
• 1 deelnemer kon zonder ondersteuning zitten
• 1 deelnemer kon op alle ledematen tegen de zwaartekracht in bewegen
• Twee begonnen stappen te zetten
• en zowel de twee oudere deelnemers die alleen konden zitten, konden lopen na 1 jaar behandeling

Net als verschillende genetische aandoeningen is HHP het resultaat van mutaties die een vitaal eiwit beschadigen. In HHP is het eiwit een enzym dat alkalische fosfatase wordt genoemd.
Dit beschadigde enzym is niet in staat om chemicaliën op te lossen zoals het zou moeten, waardoor chemicaliën zich ophopen. Van één van deze chemicaliën is bekend dat ze mineralisatie voorkomen, waardoor fosfaatkristallen en calcium worden geremd en het skelet groeit en doordringt om normaal bot te vormen.
ENB-0040, is een gefabriceerde vorm van normale alkalische fosfatase, hoewel het is verbeterd zodat het gericht is op bot.
Volgens Whyte is het geen nieuw concept om mensen met HHP te behandelen door ze normale fosfatase te geven. Meer dan 20 jaar geleden probeerden Whyte en zijn team mensen met HHP te behandelen door ze bloedplasma te geven met een teveel aan alkalische fosfatase, hoewel de resultaten van de studie aantoonden dat het alkalische fosfatasegehalte in het bloed toenam.
Meer recent vonden de medewerkers van Whyte de ontbrekende schakel: het toevoegen van een korte eiwitketen die hecht aan bot liet toe dat de alkalische fosfatase op het skelet werd gericht.
Whyte en zijn team toonden toen aan dat de targeting-keten effectief werkte in een muismodel van ernstige HHP. Ze vonden dat zolang de muizen dagelijkse injecties van ENB-0040 kregen vanaf de geboorte, hun levensduur weer normaal werd.
De 9 deelnemers die 1 jaar behandeling in dit onderzoek voltooiden, blijven de behandeling ondergaan en nemen momenteel deel aan een extensieonderzoek.
Ga naar clinicaltrials.gov voor meer informatie over klinische onderzoeken voor het werven van patiënten met HHP.
Geschreven door Grace Rattue