Moordenaarsvirus maakt gebruik van eiwitomslag om het immuunsysteem te ontwijken

Een van de dodelijkste ziekteverwekkers op onze planeet is het Marburg-virus, dat tot 9 van de 10 mensen kan doden die het infecteert. Nu hebben wetenschappers van The Scripps Research Institute in de VS ontdekt hoe deze naaste neef van het Ebola-virus een eiwit rond zijn RNA omhult om zichzelf te maskeren van het immuunsysteem van de gastheer, waardoor het zich ongecontroleerd kan vermenigvuldigen.
Schrijven over hun werk in het 13 september nummer van het online open access tijdschrift PLoS Pathogenen, leiden onderzoeker Erica Ollmann Saphire en collega's, suggereren dat hun doorbraak nieuwe doelen voor drugs en vaccins biedt.

Marburg

Marburg is een genetisch uniek, door dieren overgedragen, RNA-filovirus dat een zeldzaam maar ernstig type hemorragische koorts veroorzaakt dat zowel mensen als niet-menselijke primaten treft. Infecties treden meestal op bij sporadische uitbraken in heel Afrika. Een uitbraak in Angola in 2005-06, die begon op een kinderafdeling, doodde 88% van de geïnfecteerden.
Het virus werd ontdekt in de jaren zestig nadat laboratoriumwetenschappers in Marburg in Duitsland en andere laboratoria in Europa besmet raakten. Het lab in Marburg gebruikte Afrikaanse groene apen en hun weefsels om een ??poliovaccin te ontwikkelen. De vijf soorten ebolavirus zijn de enige andere bekende leden van de filovirusfamilie.
Het virus is geïmporteerd in de Verenigde Staten (Colorado) en Nederland door toeristen die Afrika bezochten.
Er is momenteel geen remedie voor de Marburg-infectie, die zich verspreidt wanneer mensen in contact komen met lichaamsvloeistoffen van een geïnfecteerde persoon of een dier. De meeste mensen sterven binnen twee weken, van uitdroging, massale bloedingen en shock: een klein deel heeft van nature sterke en onmiddellijke immuunresponsen en overleeft.

Kenmerken van virusinfectie

"" Het immuunsysteem is ontworpen om bepaalde kenmerken van een virusinfectie te herkennen, "zegt Ollmann Saphire in een persverklaring.
"Wanneer deze worden waargenomen, wordt een onmiddellijke antivirale verdediging gestart, maar de Marburg- en Ebola-virussen maskeren het bewijs van hun eigen infectie, waardoor de virussen in staat zijn om snel te repliceren en het vermogen van de patiënt om een ??effectieve verdediging te lanceren te overweldigen, " ze legt uit.
Het immuunsysteem is afhankelijk van het kunnen herkennen van het dubbelstrengige RNA (dsRNA) in het hart van virussen: deze "sleutelhandtekening" van virusinfectie wordt gedetecteerd door "host sentry-eiwitten" zoals RIG-I en MDA-5, schrijf de auteurs .

Vingeren van de VP35-proteïne

Eerdere studies hadden al vastgesteld dat het virale eiwit VP35, dat zowel voor Ebola als voor Marburg is, belangrijk was voor immunosuppressie.
En ze hadden ook, door het onderzoeken van de kristalstructuur van het eiwit van twee ebolavirussen, aangetoond dat het "een asymmetrisch dimeer vormde om de uiteinden van dsRNA-moleculen te bedekken".
Maar wat niet duidelijk was, tot deze studie, was of het eiwit in staat was om de lengte van dsRNA te maskeren die tussen de uiteinden van de moleculen ligt.

VP35 Surrounds and Masks Alle virale dsRNA's

In deze nieuwe studie laten Ollmann Saphire en collega's zien dat VP35 het geheel van dsRNA maskeert: ze deden verdere kristalanalyse en waren verrast te vinden het VP35-eiwit in Marburg omhult al het dubbelstrengige RNA van het virus en maskeert het van detectie van het immuunsysteem.
"In plaats van alleen de uiteinden te binden, spant de VP35s-spiraal van het Marburg-virus zich rond de dsRNA-ruggengraat, waardoor deze continu wordt gecoat. Aanvullende biochemische experimenten duiden erop dat deze continue coating in oplossing voorkomt, en dat net als de ebolavirussen het Marburg-virus VP35 ook in staat is de dsRNA te capten eindigt, hoewel dit niet duidelijk was in de kristalstructuur, "schrijven ze.
"Samen illustreren dit werk hoe Marburg-virus-VP35 herkenning van dsRNA door backbone-detecterende immuun-schildwachtmoleculen voorkomt en een extra mogelijkheid biedt voor antivirale ontwikkeling", concluderen ze.
Subsidies van het Burroughs Wellcome Fund en The Skaggs Institute for Chemical Biology bij Scripps Research hebben de studie helpen financieren.
Geschreven door Catharine Paddock PhD