Metabolische fouten beïnvloeden DNA

Cellen vertrouwen op purines, dit zijn moleculen van de helft van de DNA- en RNA-bouwstenen en vormen een essentieel onderdeel van de chemicaliën die de energie van een cel opslaan om veel vitale functies uit te voeren. De purine-toevoer wordt strikt gecontroleerd door de cellen, met elke verstoring die waarschijnlijk serieuze potentiële gevolgen kan veroorzaken.
In een nieuwe studie gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences MIT, biologische ingenieurs hebben nauwkeurig de effecten van fouten in de cellulaire systemen gemeten die de productie en afbraak van purine regelen en ontdekten dat defecten in enzymen, die deze processen sturen, de DNA-sequenties van een cel ernstig kunnen veranderen. Dit kan een mogelijke verklaring zijn waarom mensen met bepaalde genetische varianten van purine metabolische enzymen een hoger risico lopen op het ontwikkelen van bepaalde soorten kanker.
DNA bestaat over het algemeen uit een reeks van vier bouwstenen, of nucleotiden, waaronder adenine (A), guanine (G), cytosine (C) en thymine (T), die de genetische code bevatten. Guanine en adenine zijn purines, die beide een nauwe structurele verwantschap hebben die elk van hen in DNA of RNA kan vervangen. Mutaties worden veroorzaakt wanneer deze nucleotiden, xanthine en hypoxanthine genoemd, per ongeluk in het DNA worden ingebracht, waar ze kunnen interfereren met de boodschapper-RNA (mRNA) -functie die instructies van het DNA naar de rest van de cel transporteert, evenals naar de RNA-moleculen die translatie van mRNA in eiwitten.
Senior auteur, Peter Dedon, hoogleraar biologische engineering aan het MIT legt uit:

"Een cel moet de concentraties zeer zorgvuldig beheersen, zodat het precies de juiste hoeveelheid bouwstenen heeft wanneer het DNA synthetiseert. Als de cel een onbalans heeft in de concentraties van die nucleotiden, zal het een fout maken."

Purines zijn niet alleen een belangrijk onderdeel van ATP, wat de energetische waarde van de cel is, ze vormen ook de ruggengraat van DNA en RNA, andere moleculen die de energiestroom van een cel reguleren, en kleine chemische co-factoren die nodig zijn voor de activiteit van duizenden cellen. enzymen.

Abnormaal metabolisme

In het purinemetabolisme zijn tientallen enzymen betrokken. Wetenschappers weten al geruime tijd dat een storing van die enzymen nadelige gevolgen heeft. Bijvoorbeeld, het verliezen van een purine-bergingsenzym dat purinenucleotiden van gedegradeerd DNA en RNA terugwint, leidt tot hoge niveaus van urinezuur in het bloed die jicht en nierstenen veroorzaken, en in extreme gevallen, Lesch-Nyhan-syndroom, een neurologische aandoening, terwijl de verlies van een ander bergingsenzym produceert ernstige gecombineerde immuundeficiëntie.
Abnormaal purinemetabolisme kan ook leiden tot bijwerkingen bij personen die een behandeling ondergaan met geneesmiddelen die zijn geclassificeerd als thiopurines, die gewoonlijk worden gebruikt voor de behandeling van leukemie, lymfoom, de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis en afstoting van orgaantransplantaten. Bij sommige mensen kunnen deze geneesmiddelen tot giftige stoffen produceren, maar bij genetische tests kan worden vastgesteld welke patiënten thiopurinetherapie moeten vermijden.
Dedon en zijn team besloten in hun nieuwe studie ongeveer zes dozijn purine-metabolismenzymen in E. coli en gist te verstoren. Nadat de enzymen waren veranderd, gebruikten ze een zeer gevoelige massaspectrometrische techniek die ze eerder ontwikkelden om DNA- en RNA-schade veroorzaakt door ontsteking te bestuderen, om de hoeveelheid xanthine en hypoxanthine te meten die in het DNA en RNA van de cellen was geïntegreerd.
De auteurs stelden vast dat de slecht werkende enzymen in staat waren om tot wel 1000 keer de hoeveelheid hypoxanthine te produceren die in plaats van adenine in DNA en RNA was verwerkt, terwijl ze opmerkten dat de hoeveelheid xanthine die guanine verving, heel weinig veranderde.
In het licht van de opmerkelijke genetische variaties, die ze ontdekten in menselijke purine metabolische enzymen, wil het onderzoeksteam de impact van die menselijke varianten op xanthine en hypoxanthine-insertie in DNA in de toekomst beoordelen, naast het bestuderen van het metabolisme van de andere twee nucleotiden. gevonden in DNA, de pyrimidines cytosine en thymine.
Geschreven door Petra Rattue