Gemuteerd regulatoir molecuul gelinkt aan schizofrenie geïdentificeerd

Volgens een studie gepubliceerd op 6 februari in de online editie van het tijdschrift Proceedings van de National Academy of Science USA (PNAS), een "meester" regulatiemolecule in de hersenen die gemuteerd is bij personen met schizofrenie, is geïdentificeerd door een team van onderzoekers onder leiding van Claes Wahlestedt, MD, Ph.D., van de associate dean van de University of Miami Miller School of Medicine voor therapeutische innovatie.
Deze bevinding zou onderzoekers kunnen helpen effectievere geneesmiddelen te ontwikkelen voor schizofrenie, een slopende psychiatrische stoornis die ongeveer 1% van alle individuen wereldwijd treft. De studie heeft als titel "MicroRNA-132 ontregeling bij schizofrenie heeft implicaties voor zowel de neurologische ontwikkeling als de volwassen hersenfunctie."
Het team identificeerde miR-132, een "meester" genregulerend microRNA-molecuul, en ontdekte veranderde niveaus van miR-132 gelocaliseerd in het frontale gebied van de hersenschors bij mensen met schizofrenie.
Dit deel van de hersenen is verantwoordelijk voor de cognitieve functie van hogere orde en is in verband gebracht met symptomen van schizofrenie, waaronder:

• Paranoia
• Sociale intrekking
• hallucinaties
• Psychose
• en verminderde cognitieve functie

Volgens de studie reguleert miR-132 een groot aantal genen die van vitaal belang zijn tijdens embryonale neurologische ontwikkeling, volwassen hersenfunctie en ontwikkeling van adolescente hersenen. Aldus konden gemuteerde niveaus van miR-132 neuronale abnormaliteiten in verband met schizofrenie veroorzaken. De studie zal worden beschreven in de "In This Issue" -functie van de printed editie van PNAS van 21 februari.
Wahlestedt, die ook vice-voorzitter is voor onderzoek in de afdeling Psychiatrie en Gedragswetenschappen en directeur van The Centre for Therapeutic Innovation bij het John P. Hussman Institute for Human Genomics, legt uit:

"Schizofrenie is moeilijk te behandelen, juist omdat veel verschillende genen en hersensystemen worden beïnvloed.De identificatie van een sleutelregulatiemolecule zoals miR-132 zal ons in staat stellen beter te begrijpen wat er biologisch verkeerd gaat bij schizofrenie, en medicijnen ontwerpen die het specifieke probleem aanpakken zonder bijwerkingen te veroorzaken die verband houden met huidige behandelingen die zo ernstig kunnen zijn dat veel patiënten stoppen met het gebruik ervan. "

Vanwege de complexiteit van schizofrenie, met afwijkingen vastgelegd in meerdere hersensignaleringsroutes, evenals in de complexiteit en grootte van functionele hersengebieden en individuele zenuwcellen, zijn eerdere onderzoeken naar de ziekte beperkt.
Bovendien hebben jarenlang onderzoek verschillende genen geïdentificeerd die geassocieerd zijn met schizofrenie, hoewel elk gen waarschijnlijk slechts een beetje bijdraagt ??aan de pathologie van de aandoening en mogelijk alleen relevant is in een subpopulatie van patiënten.
Volgens Wahlestedt kunnen overkoepelende epigenetische mechanismen de ontbrekende schakel zijn tussen omgevingsfactoren die bijdragen aan ziektes, zoals schizofrenie, en de interactie van iemands genetische aanleg.
Samen met zijn team speculeert Wahlestedt dat verschillende van de biologische veranderingen die bij schizofrenie worden waargenomen, kunnen worden verklaard door de veranderingen in slechts enkele 'meester' regulerende moleculen. Het team richtte zich op microRNA's, een recent geïdentificeerde klasse van reguliere kleine RNA's, die van toenemend belang zijn voor wetenschappers die verschillende menselijke ziekten onderzoeken, waaronder schizofrenie.
Mensen hebben ongeveer 1.000 microRNA's, die meer in de hersenen tot expressie worden gebracht dan in enig ander weefsel. Slechts één microRNA kan de expressie van enkele honderden genen regelen. MicroRNA's vormen het centrum van biologische netwerken die van vitaal belang zijn voor de ontwikkeling van de hersenen, de functie van neuronen en de juiste bedrading van neuronale circuits.
Het team beoordeelde de expressie van 850 microRNA's in dorsolateraal prefrontaal cortexweefsel bij 100 personen met schizofrenie, bipolaire en controlepersonen. Ze ontdekten dat miR-132 het enige microRNA was dat aanzienlijk verstoord was bij personen met schizofrenie in vergelijking met de controlegroep.
Bovendien ontdekten de onderzoekers dat miR-132 gekoppeld is aan talrijke neurologische veranderingen tijdens de adolescentie en de vroege volwassenheid (de meest voorkomende leeftijd voor het ontstaan ??van schizofrenie), en dat het meer dan 10% van de genen controleert waarvan bekend is dat ze abnormaal tot expressie komen in de hersenen van volwassenen. mensen met schizofrenie.

Wahlestedt legde uit:
"Deze veranderingen zijn van cruciaal belang voor het reguleren van de juiste bedrading en activiteit van de frontale cortex, en verstoring tijdens het vroege leven kan leiden tot schizofrenie."
Het team is hoopvol dat hun ontdekking van miR-132 zal resulteren in de ontwikkeling van effectievere medicijnen voor schizofrenie, wat de Verenigde Staten meer dan $ 100 miljard per jaar kost. Schizofrenie eist een verschrikkelijke tol bij patiënten, die een verhoogd risico hebben op andere ziekten en hoge zelfmoordcijfers, en op hun familie en vrienden.
Naast Wahlestedt, senior auteur van het onderzoek, omvatten co-auteurs de eerste auteur Brooke H. Miller, Ph.D., onderzoeksmedewerker bij het Scripps Research Institute-Florida, en van de Miller School, Zane Zeier, Ph.D. , assistent-wetenschapper bij de afdeling Psychiatrie en Gedragswetenschappen en Centrum voor Therapeutische Innovatie bij het Hussman Instituut. Andere medewerkers zijn onder meer onderzoekers van Scripps, het Duitse centrum voor neurodegeneratieve ziekten, Yale University School of Medicine, Pfizer Global Researh, Ocean Ridge Biosciences en RexGen Inc.
Geschreven door Grace Rattue