Nanodeeltjes Krimpen eierstokkanker tumoren in muizen

Door kankercellengenomen te sequencen, hebben onderzoekers een aanzienlijke hoeveelheid genen gevonden die gemuteerd, verwijderd of gedupliceerd zijn binnen kankercellen. Deze schatkist is een grote troef voor wetenschappers die op zoek zijn naar innovatieve medicijndoelen, maar het is buitengewoon moeilijk om ze allemaal snel te onderzoeken.
Om dit proces te versnellen, hebben wetenschappers van het MIT RNA-leverende nanodeeltjes geproduceerd die zorgen voor een snelle screening van de nieuwste medicijndoelen bij muizen. Voor hun eerste muisstudie, uitgevoerd met wetenschappers van het Dana-Farber Cancer Institute en het Broad Institute, toonden de onderzoekers aan dat nanodeeltjes die zich richten op een eiwit met de naam ID4, ovariumtumoren kunnen verminderen.
Het systeem, gepubliceerd in de online editie van Wetenschap Translationele geneeskunde, kan helpen bij het overwinnen van obstakels bij de ontwikkeling van geneesmiddelen tegen kanker, volgens Sangeeta Bhatia, de John en Dorothy Wilson hoogleraar Gezondheidswetenschappen en -technologie en elektrotechniek en computerwetenschappen en lid van het David H. Koch-instituut voor integratief kankeronderzoek aan het MIT .
Bhatia heeft uitgelegd:

"Wat we hebben gedaan, was proberen een pijplijn op te stellen waarin je begint met alle doelen die uit de genomica stromen, en je filtert ze achtereenvolgens door een muismodel om erachter te komen welke belangrijk zijn. Daarmee kun je prioriteiten stellen degenen die je klinisch wilt bereiken met RNA-interferentie, of medicijnen ontwikkelt. "

William Hahn, universitair hoofddocent Geneeskunde aan de Harvard Medical School, is de leider van Project Achilles, een gezamenlijke poging om potentiële innovatieve doelen voor geneesmiddelen tegen kanker te ontdekken aan de hand van de lawine van gegevens afkomstig van het kanker-genoom-sequencing-project van het National Cancer Institute.
Sommige van die veelbelovende doelen worden beschouwd als 'niet-herstelbaar', de eiwitten bevatten bijvoorbeeld niet waarin een medicijn zich eraan zou kunnen hechten. De nieuwste nanodeeltjes, die zorgen voor korte RNA-strengen die een specifiek gen kunnen uitschakelen, kunnen onderzoekers helpen die onrendabele eiwitten na te streven.
Hahn, die ook directeur is van het Center for Cancer Genome Discovery in Dana-Farber en een senior geassocieerd lid van het Broad Institute, zei: "Als we konden bedenken hoe we dit werk [bij mensen] konden maken, zou het een hele nieuwe klasse doelen die niet beschikbaar waren. "
Via Project Achilles onderzoekt het team de eigenschappen van talloze genen die beschadigd zijn in eierstokkankercellen. Simpelweg door genen bloot te stellen die van vitaal belang zijn voor de overleving van kanker-cellen, heeft deze methode de lijst van mogelijke doelwitten tot enkele tientallen verfijnd.
Over het algemeen is fase twee bij het ontdekken van een goed medicijndoel meestal het genetisch manipuleren van een stam muizen die afwezig zijn (of het desbetreffende gen tot overexpressie brengen) om te bepalen hoe ze reageren wanneer tumoren zich ontwikkelen. Dit duurt meestal 2 tot 4 jaar. Een aanzienlijk snellere benadering om dit soort genen van het lichaam te onderzoeken, is om ze uit te schakelen nadat een tumor is ontstaan.
RNA-interferentie (RNAi) biedt een haalbare techniek om dat te doen. Binnen dit natuurlijk voorkomende fenomeen hechten korte RNA-strengen zich aan het boodschapper-RNA (mRNA) dat de richting van de eiwitopbouw van de celkern naar de andere delen van de cel aflevert. Eenmaal bevestigd, worden de mRNA-moleculen afgebroken en de bijbehorende eiwitten worden nooit geproduceerd.
Onderzoekers hebben RNAi als een kankerbehandeling nagejaagd sinds het in de jaren negentig werd geïdentificeerd. Onderzoekers hebben echter problemen ondervonden bij het ontdekken van een benadering om tumoren veilig en doelmatig te behandelen met deze behandeling. Een van hun grootste uitdagingen was het vinden van een manier om RNA tumoren te laten opnemen.
In deze studie was het doel van de teams om een ??"mix and dose" -techniek te ontwikkelen die wetenschappers in staat zou stellen om RNA-toedieningsdeeltjes die op een specifiek gen gericht zijn te vermengen, in muizen te injecteren en de uitkomst te observeren.
Voor hun eerste poging concentreerde het team zich op ID4-eiwit omdat het tot overexpressie wordt gebracht in ongeveer een derde van de hoogwaardige ovariumtumoren (de meest invasieve soort), hoewel niet in andere kankertypes. Het gen, dat codeert voor een transcriptiefactor, lijkt verband te houden met de embryonale ontwikkeling: het wordt vroeg in het leven gedeactiveerd en vervolgens op een of andere manier opnieuw geactiveerd in ovariumtumoren.
Om zich te richten op ID4, ontwikkelde het team een ??innovatief type RNA-leverende nanodeeltjes. Deze deeltjes kunnen zowel tumoren als tumoren binnengaan, iets dat nog niet eerder was bereikt met RNA-interferentie.
Op hun oppervlak zijn de deeltjes gemarkeerd met een kort eiwitfragment dat hen in staat stelt om tumorcellen binnen te dringen. Bovendien worden de fragmenten aangetrokken door een eiwit dat zich op tumorcellen bevindt, aangeduid als p32. Dit fragment en verschillende vergelijkbare werden geïdentificeerd door Erkki Ruoslahti, een professor aan het Sanford-Burnham Medical Research Institute aan de Universiteit van Californië in Santa Barbara.
In de nanodeeltjes worden RNA-strengen gecombineerd met een eiwit dat hen ook op hun reis helpt: wanneer de deeltjes een cel binnendringen, worden ze geïllustreerd in membranen die endosomen worden genoemd. Het eiwit-RNA-mengsel kan het endosomale membraan passeren, waardoor de deeltjes het hoofdcompartiment van de cel kunnen bereiken en beginnen met het verslechteren van mRNA.
In een onderzoek van muizen met ovariumtumoren ontdekten de onderzoekers dat therapie met de RNAi-nanodeeltjes de meerderheid van de tumoren kwijt was.
Het team gebruikt de deeltjes momenteel om aanvullende potentiële doelwitten voor eierstokkanker te onderzoeken, naast andere vormen van kanker, zoals alvleesklierkanker. Bovendien overweegt het team de mogelijkheid om de ID4-doelgerichte deeltjes te maken als een behandeling voor eierstokkanker.
Geschreven door Grace Rattue