Nieuwe aanwijzing voor hoe kankercellen zich verspreiden

Wetenschappers hebben een nieuwe aanwijzing gevonden voor een belangrijke vraag in kankeronderzoek: hoe verspreiden kankercellen zich? De aanwijzing ligt in veranderingen in hun kleverigheid of adhesie-eigenschappen: ze raken los op de oorspronkelijke tumorlocatie en sluiten zich vervolgens opnieuw aan op een nieuwe site. De veranderingen betreffen moleculaire interacties tussen cellen en de extracellulaire matrix, de "steiger" die cellen op hun plaats houdt om driedimensionaal weefsel te vormen.
Dergelijke ontdekkingen zijn belangrijk omdat 90% van de sterfgevallen door kanker niet worden veroorzaakt door primaire tumoren, maar door metastatische tumoren, degenen die groeien uit cellen die van de oorspronkelijke plaats naar een ander vitaal deel van het lichaam zijn gereisd.
Schrijven in het online nummer van 9 oktober Nature Communications, studeren leider Sangeeta Bhatia en collega's, zeggen dat hun bevindingen potentiële nieuwe doelen voor kankergeneesmiddelen bieden.
Bhatia, een biologische ingenieur en professor aan het Massachusetts Institute of Technology in de VS, zegt in een persverklaring:
"Naarmate kankercellen meer metastatisch worden, kan er een verlies van adhesie aan normale weefselstructuren zijn en als ze agressiever worden, krijgen ze het vermogen om zich aan moleculen te hechten en daarop te groeien die normaal niet in gezonde weefsels worden gevonden, maar worden gevonden op plaatsen van tumormetastasen. "
Het vinden van een manier om te voorkomen dat ze op de nieuwe sites zouden groeien, zou de metastatische ziekte kunnen verstoren, voegt ze eraan toe. Dit kan voldoende zijn om de groei van secundaire tumoren te belemmeren.
De steiger die cellen helpt bij het vormen van een driedimensionale structuur in weefsel is de extracellulaire matrix. De matrix speelt ook een belangrijke rol bij het controleren van cellen. Eiwitten genaamd integrinen zitten op het oppervlak van cellen en gedragen zich als ankers, ze houden de cellen vast aan de matrix.
Maar wanneer kankercellen klaar zijn om te migreren (metastaseren) laten de integrineankers los. Tijdens hun studie ontdekten Bhatia en collega's hoe.

Wat zij deden

Ze ontwikkelden genetisch muizen om longkanker te ontwikkelen en namen vervolgens cellen van vier plaatsen in hun lichaam: van primaire longtumoren die zich later verspreidden (uitgezaaid), van primaire longtumoren die niet metastaseren, van metastatische tumoren die van de longen naar de nabijgelegen lymfe migreerden notities, en van metastatische tumoren die naar verder weg gelegen locaties reisden, zoals de lever.
Met behulp van een methode die ze een tijdje geleden hadden ontwikkeld en die hun vermogen om celadhesie te bestuderen aanzienlijk verbeterden, lieten ze elk type cel blootstellen aan ongeveer 800 paar moleculen uit de extracellulaire matrix.
Ze plaatsten minuscule vlekken van de cellen op microscoopglaasjes en voegden elk twee verschillende eiwitten uit de extracellulaire matrix toe. Ze kunnen dan onderzoeken hoe goed de cellen van elk type tumor vastzitten (gehecht) aan de eiwitparen.

Het meest kleverige paar vinden

De nieuwe methode gaf hen de mogelijkheid om interacties van veel meer moleculen met meer cellen dan voorheen te bestuderen. Ook kunnen ze, door hen moleculen te laten bestuderen, zoeken naar adhesiesynergieën, waarbij molecuulparen samenwerken om de cel te verankeren.
Een echte verrassing kwam toen het team ontdekte dat waar adhesie-eigenschappen waren betrokken, metastatische cellen van verschillende primaire tumoren meer op elkaar leken dan op de andere cellen in de primaire tumor waar ze vandaan kwamen.
Een paar dat opviel als bijzonder "plakkerig" voor metastatische tumoren was fibronectine en galectine-3. Beide eiwitten bevatten of binden zich aan suikers.

Verschillende routes voor verschillende cellen

Hoofdauteur Nathan Reticker-Flynn, een promovendus in het laboratorium van Bhatia, zegt hoewel uitgezaaide tumorcellen adhesiekarakteristieken delen, kunnen ze verschillende routes volgen om daar te komen.
Sommige tumorcellen lijken de combinatie van integrines die ze tot expressie brengen te veranderen, terwijl andere de suikersoorten op hun oppervlak variëren.
Het resultaat is dat al deze veranderingen leiden tot een hogere of lagere kleverigheid (affiniteit) voor bepaalde moleculen in de extracellulaire matrix.
De onderzoekers vonden vergelijkbare resultaten bij het onderzoek van primaire en metastatische menselijke tumormonsters. Een ding dat ze opmerkten was dat hoe agressiever de metastase, hoe meer galectine-3 aanwezig was.

Tumoren effenen de weg voor nieuwe locaties

Er is al bewijs dat tumoren een site op afstand voorbereiden voor migratie door moleculen te sturen die de omgeving van die sites veranderen om het voor kankercellen gemakkelijker te maken daar te groeien. De onderzoekers suggereren dat een deel van dit proces accumulatie van galectine-3 en andere moleculen zou kunnen zijn.
"Er is veel bewijs dat suggereert dat een gastvrije niche voor de tumorcellen wordt gevestigd voordat de cellen er zelfs aankomen en er een thuis vestigen", zegt Reticker-Flynn.

Potentieel voor nieuwe medicijndoelen

De onderzoekers suggereren dat hun bevindingen potentiële nieuwe doelen bieden voor het blokkeren van metastasen. Een alternatief voor het focussen op een bepaalde genmutatie, zou zijn om zich te concentreren op een bepaalde eiwit-eiwit- of eiwit-suikerinteractie.
"Als deze veranderingen veel metastatisch potentieel met zich meebrengen, kunnen we beginnen na te denken over hoe u specifiek op die interactie bent gericht", zegt Reticker-Flynn.
Het team heeft al geprobeerd om te kijken of dit lukt: ze sloegen een gen uit zodat minder integrine tot expressie kwam op het oppervlak van kankercellen die ze hadden geïdentificeerd als interactief met het fibronectine en het galectine-3-paar. De tumoren verspreidden zich niet zo veel in die muizen.
Een andere mogelijkheid voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is om blokkeer de bindingsplaatsen op fibronectine en galectine-3 met antilichamen, dus tumorcellen kunnen niet voor hen verankeren.
Het team probeert nu meer details te ontdekken over hoe tumorcellen interageren met galectine-3 en ontwikkelt een lijst met kandidaat-medicijnen die mogelijk in staat zijn om die interacties te stoppen.
De fondsen voor de studie waren afkomstig van Stand Up to Cancer, het Circulating Tumor Cell Project van het Koch Institute, het Harvard Stem Cell Institute, het National Cancer Institute, het Howard Hughes Medical Institute en het Ludwig Center at MIT.
Geschreven door Catharine Paddock PhD