Eens gemarginaliseerde ziekte van Parkinson De ziekte kan geldig zijn

Het maartnummer van de FEBS Journal rapporteert dat wetenschappers van de Californische universiteit in San Diego nieuw bewijs hebben ontdekt voor een theorie die ooit werd gemarginaliseerd met betrekking tot de onderliggende oorzaken van de ziekte van Parkinson, wat in strijd is met een oudere theorie dat Parkinson en andere neurodegeneratieve ziekten worden veroorzaakt door onoplosbare intracellulaire fibrillen genaamd amyloids.
Door krachtige computerhulpmiddelen en laboratoriumtests te gebruiken, slaagden de wetenschappers erin een stapsgewijze uitleg te krijgen van hoe een "eiwit-run-amok" aggregeert in de membranen van neuronen, deze doorprikt en de symptomen van Parkinson veroorzaakt. Het proces beschrijft hoe ? -synucleïne (a-syn) zich tegen ons kan keren, vooral als we ouder worden. De resultaten van het model demonstreren hoe ? -synmonomeren celmembranen binnendringen en hoe ze worden opgerold en aggregeren binnen nanoseconden in gevaarlijke ringstructuren die schadelijk zijn voor neuronen.
Hoofdonderzoeker Igor Tsigelny, een onderzoeker aan het San Diego Supercomputer Center en Department of Neurosciences aan UC San Diego, verklaarde:

"Het belangrijkste punt is dat we denken dat we medicijnen kunnen maken om ons een anti-Parkinson-effect te geven door de vorming en groei van deze ringstructuren te vertragen."

Talrijke gevallen van familiale ziekte van Parkinson worden veroorzaakt door een beperkt aantal eiwitmutaties, waarvan A53T de meest toxische is. Tsigelny's team toonde aan dat de mutante vorm van ? -syn beide neuronale membranen aanzienlijk sneller doordringt in vergelijking met een normale ? -syn, en dat het mutante eiwit ook de ringvorming versnelt.

Tsigelny uitgelegd:

"De gevaarlijkste aanval op de neuronen van patiënten met de ziekte van Parkinson lijkt de relatief kleine ? -syn-ringstructuren zelf te zijn. Het was ooit ketters om te suggereren dat deze ringstructuren, in plaats van lange fibrillen gevonden in neuronen van mensen met de ziekte van Parkinson, verantwoordelijk waren voor de symptomen van de ziekte, maar de ringtheorie wordt meer en meer geaccepteerd voor deze neurodegeneratieve ziekte en andere zoals de ziekte van Alzheimer.Onze resultaten ondersteunen deze verschuiving in het denken. "

De onderzoekers ontdekten dat hun modelleringsresultaten ook consistent bleken te zijn met elektronenmicroscopische beelden van neuronen bij patiënten met de ziekte van Parkinson die hebben aangetoond dat beschadigde neuronen doorhangende ringstructuren zijn.
De onderzoekers gingen meteen op zoek naar kandidaat-geneesmiddelen die ringvorming in neuronmembranen kunnen remmen. De zeer complexe modellering bestaat uit verschillende geavanceerde wetenschappelijke gebieden, die elkaar kruisen tussen chemie, fysica en statistische waarschijnlijkheden. Een breed spectrum aan interactiekrachten binnen dit gebied veroorzaakt omstandigheden die vergelijkbaar zijn met een aardbeving, waarbij de a-syn-eiwitten stoten en beven, winden en ontrollen en zich verenigen in paren of grotere groepen.
Hoewel onderzoekers ontdekten dat het a-syn-eiwit zich enkele jaren geleden ophoopte in het centrale zenuwstelsel van Parkinsonpatiënten en in die met een gerelateerde aandoening die dementie met Lewy-lichaampjes wordt genoemd, zegt Tsigelny dat de modellering een aanzienlijk beter begrip van de a-syn creëert. eiwit zelf.
De nieuwe modelleringsstudie laat precies zien hoe twee ? -syn-eiwitten hun moleculaire tenen in het membraan van een neuron brengen, erin doordringen binnen slechts enkele nanoseconden en onmiddellijk als een paar met elkaar worden verbonden dat op zich niet toxisch is, maar als meer synoniem. eiwitten komen samen, de belangrijkste drempel wordt uiteindelijk overschreden, wat resulteert in een versnelde polymerisatie in een ringstructuur die het membraan perforeert, waardoor de cel wordt beschadigd.
Volgens Tsigelny kan het veel ringstructuren vereisen om neuronen te doden, die over het algemeen zeer duurzaam zijn. Hoewel de zenuwcellen tientallen ring-geïnduceerde perforaties kunnen repareren en in staat zijn om het tempo te handhaven met de a-syn aanval tot een bepaald punt, zullen ze echter in een bepaald stadium worden ingehaald door de snelheid van perforaties, die resulteert in een geleidelijke verschijning van de symptomen van Parkinson die erger worden.
Tsigelny legt uit:

"We denken dat we een medicijn kunnen maken dat de ? -synepolymerisatie stopt op het punt van niet-voortplantende dimmers. Door de polymerisatie bij deze cruciale stap te onderbreken, kunnen we de ziekte mogelijk aanzienlijk vertragen."

De experimentele validatiestudies waren gebaseerd op 3-D-modellen van eiwitten, plus moleculaire dynamica-simulaties van de eiwitten, andere modelleringstechnieken en celcultuurexperimenten. Vanwege een beter begrip van ? -synepolymerisatie in neuronen, richten de onderzoekers zich nu op het verkrijgen van inzicht in hoe monomeren van ? -syn bij elkaar blijven. In hun zoektocht naar het vinden van kandidaat-geneesmiddelen zullen ze moleculen omvatten, die verschillende a-syn-eiwitconformaties veroorzaken die minder geneigd zijn om bij elkaar te blijven, omdat dit effect, zelfs als het klein is, de symptomen zou kunnen verminderen.

Farmaceutische bedrijven hebben versies van deze computerintensieve benadering gebruikt, waaronder het onderzoeken van vele mogelijke driedimensionale arrangementen van ? -syn dimeren, -trimmers en -tetramers om kandidaat-geneesmiddelen te ontwikkelen die zijn ontworpen om te binden aan 'ankerresiduen' of 'hotspots' binnen target-eiwitten. Virtuele experimenten van het theoretisch vermogen van duizenden kandidaat-geneesmiddelen die binden aan menselijke eiwitten in de zich steeds uitbreidende database van bekende 3-D-eiwitstructuren, worden beoordeeld met behulp van algoritmen. Hoewel veelbelovende kandidaten met deze aanpak zijn ontdekt, falen ze regelmatig in klinische onderzoeken.
Tsigelny, een natuurkundige die veranderde in een drugsontwerper verklaarde:

"Uit deze mislukkingen zijn we gaan begrijpen dat eiwitten zo vaak van gedaante veranderen dat wat een primair medicijndoel lijkt te zijn, één nanoseconde kan zijn, de volgende is verdwenen, of dat het niet relevant was in de eerste plaats."

De aanpak van Tsigelny maakt gebruik van klassieke algoritmen voor het ontdekken van geneesmiddelen, maar voegt aanvullende analytische technieken toe om de zoekopdracht uit te breiden en op te nemen hoe de conformaties van een doeleiwit veranderen in reactie op de krachten die op de moleculaire schaal werken.
Hij concludeert:

"Soms kunnen de modellen voor het ontdekken van geneesmiddelen, ondanks dat ze er 'leuk uitzien', helemaal verkeerd zijn. Wetenschappers die betrokken zijn bij het ontdekken van geneesmiddelen moeten weten wanneer en in hoeverre ze te vertrouwen. Zelfs een kleine verschuiving in de omgeving van een cel kan de interacties van eiwitten met naburige moleculen We denken dat het realistisch mogelijk is om een ??medicijn te ontwerpen voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson en andere ziekten zoals diabetes met een meer fundamenteel begrip van de eiwitten die bij deze ziekten zijn betrokken. "

Geschreven door Petra Rattue