Quadruple Helix-DNA bestaat in menselijk genoom

60 jaar nadat de onderzoekers van Cambridge, Watson en Crick, hun ontdekking van het DNA van de "dubbele helix" publiceerden, de molecule van het leven, heeft een ander team aan dezelfde Britse universiteit het bewijs gepubliceerd dat vierstrengs "quadruple helix" DNA ook in het menselijk genoom voorkomt. Ze hopen dat hun ontdekking zal leiden tot een nieuwe generatie gerichte kankertherapieën die synthetische moleculen gebruiken om de complexe DNA-structuren te vangen en zo te voorkomen dat kankercellen zich vermenigvuldigen.
Hoofdonderzoeker Shankar Balasubramanian, een professor aan de afdeling Scheikunde van Cambridge University en Cambridge Research Institute, zegt in een verklaring:
"We zien verbanden tussen het vangen van de quadruplexen met moleculen en het vermogen om cellen te delen, wat enorm spannend is."
"De quadruple-helix-DNA-structuur is misschien wel de sleutel tot nieuwe manieren om de proliferatie van kankercellen selectief te remmen.De bevestiging van het bestaan ??ervan in menselijke cellen is een echte mijlpaal", voegt hij eraan toe.
Balasubramanian en collega's schrijven over hun bevindingen in het online nummer van 20 januari Natuurchemie.

Van concept tot reageerbuis tot levende cellen

Hun ontdekking markeert het einde van 10 jaar onderzoek om te bewijzen dat vierstrengige quadruple-helix-DNA-structuren, bekend als G-quadruplexen, ook voorkomen in levende menselijke cellen.
Ze worden G-quadruplexen genoemd omdat ze zich vormen in gebieden met DNA dat rijk is aan Guanine, een van de vier chemische basen of bouwstenen die coderen voor genetische informatie (de andere drie zijn Adenine, Cytosine en Thymine).

Het team startte met hypothetische computermodellen van de quadruplexen, maakte vervolgens synthetische versies in reageerbuizen en toonde vervolgens met behulp van fluorescente biomarkers aan dat de structuren in het echte leven in menselijke kankercellen bestaan.
Hoewel er aanwijzingen zijn dat G-quadruplexen voorkomen in eencellige organismen die ciliaten worden genoemd, is dit de eerste keer dat ze in menselijke cellen zijn waargenomen.

Links naar verhoogde DNA-replicatie, kankergenen

In hun paper laten Balasubramanianen en collega's ook zien dat de quadruplexen meer geconcentreerd zijn in genen van cellen die zich snel delen, zoals kankercellen.
Balasubramanian zegt dat dit suggereert gericht op de quadruplexen zou de basis kunnen vormen voor nieuwe gepersonaliseerde behandelingen.
Om de quadruplexen te detecteren, maakte hoofdauteur Giulia Biffi, een onderzoeker in het lab van Balasubramaninan, antilichaameiwitten die aan hen binden.
Het team kon "hotspots" zien in het genoom waar er concentraties van vierstrengig DNA waren, omdat ze de antilichamen labelden met fluorescente markers.
Hoewel vierstrengs DNA redelijk gelijkmatig wordt verspreid door het genoom van menselijke cellen en hun indelingscycli, lijkt het erop dat ze meer geconcentreerd worden tijdens de "s-fase" van de celcyclus. Dit is het punt net voordat de cel zich verdeelt, wanneer het DNA repliceert.
Deze ontdekking is een belangrijke stap in het kankeronderzoek, omdat een belangrijk kenmerk van oncogenen, een groep genen die kanker drijft, is dat ze gemuteerd zijn op een manier die de DNA-replicatie verhoogt, wat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie en tumorgroei.
De verhoogde replicatiesnelheid in oncogenen verhoogt de concentratie van de complexe structuren.

Richten en vangen van Quadruplex-DNA

De onderzoekers ontdekten dat als ze een remmer gebruikten om DNA-replicatie te blokkeren, de quadruplex-niveaus omlaag gingen, wat aantoont dat DNA dynamische, zich voortdurend vormende en zich vormende structuren zijn.
Ze experimenteerden met het richten op het quadruplex-DNA:
"Dat hebben we gevonden door het quadruplex-DNA te vangen met synthetische moleculen kunnen we ze sequestreren en stabiliseren, wat belangrijke inzichten oplevert over hoe we de celdeling tot een halt kunnen brengen, "zegt Balasubramanian.
Voordien hadden ze ook ontdekt dat een overactief gen met meer quadruplex DNA gemakkelijker te interfereren is. Misschien betekent dit dat het gemakkelijker zal zijn om het quadruplex-DNA op te sluiten in bepaalde kankergenen.
Hoewel er nog veel is dat ze niet weten, vermoeden Balasubramanian en zijn team dat de quadruplex-structuren tijdens replicatie als knopen of klitten in het DNA zijn.
Een vraag waar het team over nadenkt, is of de complexe structuren om een ??reden zijn geëvolueerd.
"Het is een filosofische vraag of ze al dan niet in ontwerp zijn, maar ze bestaan ??en de natuur moet ermee omgaan, misschien door ze te richten, dragen we bij aan de verstoring die ze veroorzaken," vraagt ??Balasubramanian.
"Veel huidige kankerbehandelingen vallen DNA aan, maar het is niet duidelijk wat de regels zijn. We weten niet eens waar in het genoom sommige van hen reageren - het kan een scattergun-benadering zijn," legt Balasubramanian uit.
Maar hij beschrijft het feit dat het nu mogelijk kan zijn om bepaalde kankercellen die genen hebben met deze kenmerken, te richten en dat ze kwetsbaarder kunnen zijn voor dergelijke interferentie dan normale cellen, als een "opwindend vooruitzicht".
De studie werd gefinancierd door Cancer Research UK, waarvan de senior wetenschapsinformatiemanager, Julie Sharp, zegt:
"Dit onderzoek benadrukt verder het potentieel voor het exploiteren van deze ongewone DNA-structuren om kanker te verslaan - het volgende deel van deze pijplijn is om erachter te komen hoe deze in tumorcellen kan worden gericht."
Met behulp van een nieuwe online methode identificeerden wetenschappers van Cancer Research UK onlangs 46 nieuwe potentiële genen voor geneesmiddelen tegen kanker uit een lijst van 479.
Geschreven door Catharine Paddock PhD