Reumatoïde artritis-strijd - nieuw doel geïdentificeerd

Meer dan een miljoen volwassenen in de Verenigde Staten lijden aan reumatoïde artritis, een systemische inflammatoire auto-immuunziekte die arbeidsongeschikt kan zijn. Onderzoekers hebben nu het mechanisme ontdekt waarmee een cel-signaleringsroute bijdraagt ??aan de ontwikkeling van reumatoïde artritis (RA). De studie, gepubliceerd voorafgaand aan de gedrukte versie van Natuurimmunologie toont aan dat geneesmiddelen die worden ontwikkeld voor ziekten zoals kanker, mogelijk kunnen worden gebruikt om RA te behandelen.
Studieleider, Xiaoyu Hu, M.D., Ph.D., een onderzoeker aan het Hospital for Special Surgery in New York, verklaarde: "We ontdekten een nieuw mechanisme waarmee de Notch-route zou kunnen bijdragen aan RA."
Het team was zich bewust van het feit dat Notch, een intracellulair moleculair pathway, een rol speelt in ziektes als kanker voordat ze aan hun studie begonnen, omdat een studie van een ander onderzoeksteam in 2011 ontdekte dat een bepaalde mutatie in een gen dat betrokken is bij de Notch-route plaatst patiënten op risico voor RA. Het onderzoek was echter niet in staat om het mechanisme te onthullen.

Hu zei: "We waren geïntrigeerd, er is niets bekend over hoe de Notch-route belangrijk is voor RA." Hu begon samen te werken met andere Amerikaanse wetenschappers en wetenschappers uit het buitenland en zij ontdekten dat Notch potentieel betrokken kan zijn bij een misfiring van het immuunsysteem, dat vaak wordt waargenomen bij RA.
Ze ontwikkelden methoden om een ??mogelijke impact van de Notch-route op macrofagen te evalueren, d.w.z. witte bloedcellen in weefsels die pathogenen opnemen en ontstekingen kunnen veroorzaken. Macrofagen die abnormaal zijn geworden hebben kenmerken van destructief zijn en wijdverspreide ontstekingen veroorzaken, die sterk kunnen bijdragen aan acute en chronische reumatoïde artritis. Dr. Hu legt uit: "In het geval van RA, inflammatoire macrofagen aanvallen gewrichten en ze produceren inflammatoire mediatoren die in principe ondersteuning ontsteking in gewrichten."
De onderzoekers ontdekten tijdens hun experimenten dat knock-out muizen met een ontbrekende Notch-route in hun macrofagen bepaalde soorten macrofagen niet konden produceren en een minder inflammatoir fenotype hadden.
Dr. Hu legt uit:

"Notch is essentieel voor de ontwikkeling en functie van een celtype genaamd de inflammatoire macrofagen en als dit pad ontbreekt bij muizen, dan krijg je geen goede differentiatie van de inflammatoire macrofagen."

In eenvoudige bewoordingen is de Notch-route van vitaal belang voor het differentiëren en functioneren van inflammatoire macrofagen, die op hun beurt van vitaal belang zijn voor menselijke RA-pathogenese.

De onderzoekers ontdeden de details van hoe Notch de moleculaire cascade beïnvloedt, wat leidde tot het genereren van inflammatoire macrofagen in een reeks in vitro studies. Een ander experiment toonde aan dat door het gebruik van GSI-34, een Notch-route-inhibitor die momenteel wordt ontwikkeld voor de behandeling van kanker en Alzheimer, het medicijn in staat was de functie van macrofagen te blokkeren.
Volgens de onderzoekers biedt de studie inzicht in de manier waarop Notch bijdraagt ??aan de pathogenese van reumatoïde artritis, naast het voor de eerste keer aantonen dat GSI-34 mogelijk kan worden gebruikt om RA te behandelen.
Verschillende bedrijven zijn momenteel bezig met de ontwikkeling van Notch-remmers, waarvan sommige al in fase III-onderzoeken worden uitgevoerd.
Dr. Hu concludeert: "Vóór deze studie is de Notch-route voornamelijk betrokken bij kanker, maar in deze studie definiëren we hoe deze verbonden is met RA."
Geschreven door Petra Rattue