Eén enkel gen zet hartcellen om in biologische pacemaker

Een team in de VS heeft een decennialange zoektocht naar een biologische manier om onregelmatige en falende hartslagen te corrigeren tot stand gebracht en is erin geslaagd gewone hartcellen om te zetten in pacemakercellen door een enkel gen in te brengen.
In een krant die online is gepubliceerd voordat deze wordt afgedrukt Natuurbiotechnologie op 16 december beschrijven de onderzoekers van het Cedars-Sinai Heart Institute in Los Angeles, Californië hoe ze een virus gebruikten om een ??enkel gen (Tbx18) in de hartspiercellen te injecteren om ze te herprogrammeren en exacte replica's te worden van zeer gespecialiseerde pacemakercellen .
Senior auteur Hee Cheol Cho, een onderzoekwetenschapper aan het Heart Institute, zegt in een verklaring:
"Hoewel wij en anderen eerder primitieve biologische pacemakers hebben gemaakt, is deze studie de eerste om aan te tonen dat een enkel gen de conversie van hartspiercellen naar echte pacemakercellen kan sturen."
"De nieuwe cellen produceerden spontaan elektrische impulsen en waren niet te onderscheiden van inheemse pacemakercellen", voegt hij eraan toe.

Pacemakercellen

Het hart is een fijn afgestemd instrument dat bloed rond het lichaam pompt in een gereguleerde beat of ritme. Pacemaker- of sinoatriale knoop (SAN) -cellen zijn gespecialiseerde cellen die in hoge mate geordende elektrische pulsen naar hartspiercellen genereren en deze ritmisch samentrekken.
Het elektrische signaal dat zij produceren staat bekend als een sinusritme en kan worden opgenomen met een elektrocardiogram (ECG).
Het hart bevat 10 miljard cellen, maar minder dan 10.000 hiervan zijn pacemakercellen.
Een correct en gezond sinusritme zorgt ervoor dat de twee bovenste en twee onderste kamers van het hart precies op het juiste moment samentrekken om ervoor te zorgen dat bloed soepel wordt gepompt, zuurstofrijk bloed naar het lichaam stuurt en zuurstof uitgehongerd bloed weer terugbrengt om bijgevuld te worden in de longen.
Het sinusritme begint in het sinoatriale knooppunt (SAN) van de rechter bovenkamer van het hart, waar pacemakercellen zijn geclusterd.
Wanneer pacemakercellen niet goed werken, pompt het hart onregelmatig en vaak is de enige mogelijkheid om te overleven een elektronische pacemaker te laten passen, maar dit kan alleen realistisch worden gedaan voor patiënten die gezond genoeg zijn om een ??operatie te ondergaan.

Van hartcel naar pacemakercel met behulp van enkelvoudig gen

De Cedars-Sinai-onderzoekers gebruikten een virus dat is ontworpen om een ??enkel gen, het Tbx18-gen, in te brengen in cardiomyocyten (hartspiercellen) om ze in pacemakercellen om te zetten.
Tbx18 speelt een belangrijke rol bij de ontwikkeling van pacemakercellen in het embryo.
Een herprogrammering, de nieuw gecreëerde pacemakercellen, "geïnduceerde SAN-cellen" of iSAN-cellen genoemd, hadden alle kenmerken van native pacemakers en behielden hun SAN-achtige functies zelfs nadat de effecten van het Tbx18-gen waren uitgewerkt.
Het team testte de functies zowel in celculturen (in vitro) en levende levende cavia's (in vivo).

Waarom deze studie anders is

Eerdere studies zijn erin geslaagd pacemakercellen te maken van hartspiercellen en pacemakercellen hebben geproduceerd die op zichzelf kunnen kloppen. Maar de gemodificeerde cellen waren dichter bij de hartspiercellen dan de oorspronkelijke pacemakercellen.
Anderen hebben geprobeerd embryonale stamcellen te gebruiken om pacemakercellen te maken. Maar deze aanpak brengt het risico met zich mee om kankercellen te genereren: een aanhoudend gevaar van het gebruik van embryonale stamcellen.
Cho en collega's lijken deze obstakels te hebben vermeden met verbluffende eenvoud: door een enkel gen rechtstreeks in de hartspiercellen in te brengen, hebben ze pacemakercellen geproduceerd die sterk op inheemse cellen lijken en vrij zijn van het risico op kanker.

10 jaar werk - nog niet klaar

De studie is het "hoogtepunt van 10 jaar werk in ons laboratorium om een ??biologische pacemaker te bouwen als een alternatief voor elektronische pacemakers", zegt co-auteur Eduardo Marbán, directeur van het Cedars-Sinai Heart Institute en Mark S. Siegel Family Professor .
Marbán is ook een pionier in cardiaal stamcelonderzoek en eerder in 2012 brachten hij en zijn team resultaten uit van een klinisch onderzoek waarin ze hartaanval herstelden met behulp van eigen stamcellen van patiënten om de gezonde hartspier te laten groeien.
De onderzoekers suggereren dat als nader onderzoek hun aanpak bevestigt, dan er kan een therapie worden ontwikkeld waarbij Tbx18 direct in het hart van een patiënt wordt geïnjecteerd of door pacemakercellen in het laboratorium te maken en vervolgens in het hart van de patiënt te transplanteren.
De therapie op basis van deze methode is echter nog lang niet, omdat verdere studies om de veiligheid en werkzaamheid te bewijzen ook nodig zouden zijn voordat klinische proeven met de mens kunnen worden overwogen.
Onlangs reikte de American Heart Association zijn prestigieuze jonge onderzoekersprijs, de Louis N. en Arnold M. Katz fundamentele onderzoeksprijs, uit aan Cho voor zijn werk op biologische pacemakertechnologie.
Fondsen van de Cedars-Sinai Raad van Bestuur Heart Stem Cell Center, de Heart Rhythm Society, de Heart and Stroke Foundation van Canada, de American Heart Association, het National Heart, Lung en Blood Institute en het Mark S. Siegel Family Professorship, hielp de studie financieren.
Geschreven door Catharine Paddock PhD