Spinal Muscular Atrophy - Movement Defects Oorzaak mogelijk gevonden

Volgens een studie gepubliceerd in het nummer van 11 april van The Journal of Neuroscience, hebben onderzoekers geconstateerd dat een abnormaal laag niveau van overlevingsmotorneuroneiwit (SMN), in bepaalde zenuwcellen, wordt geassocieerd met mobiliteitsproblemen die kenmerkend zijn spinale spieratrofie (SMA) - een dodelijke kinderziekte.
SMA is een genetische aandoening waarbij motorneuronen niet genoeg SMN produceren. Motorneuronen zijn zenuwcellen die signalen van het ruggenmerg naar de spieren overbrengen. SMA veroorzaakt progressieve spierdegeneratie en zwakte en sommige kinderen met de meest ernstige vorm van SMA sterven voor de leeftijd van twee jaar.
Eerdere studies hebben aangetoond dat SMN in motorneuronen genetisch gekoppeld zijn aan SMA, hoewel onderzoekers nog steeds niet weten hoe onvoldoende SMN zoveel schade veroorzaakt.
Een studie uitgevoerd door onderzoekers van de Ohio State University vond dat wanneer SMN in de zebravis ontbreekt (in cellen door het lichaam en specifiek in motorneuronen), de niveaus van een eiwit, plastin 3 genaamd, eveneens afnamen.
De onderzoekers veranderden de zebravis genetisch zodanig dat ze geen SMN konden produceren, waardoor hun beweging ernstig werd beperkt. Toen plastine 3 echter weer werd toegevoegd aan de motorneuronen, herwon de zebravis het grootste deel van zijn zwemvermogen. Volgens deze resultaten wordt de aanwezigheid van plastine 3 - alleen, zonder SMN, geassocieerd met het terugwinnen van verloren beweging.
De toevoeging van alleen plastine 3 is echter geen behandeloptie, omdat de onderzoekers ontdekten dat zebravissen zonder SMN in hun cellen uiteindelijk toch stierven. Hoewel het verder definiëren van de rol die het eiwit speelt bij de ontwikkeling van SMA, helpt het begrip te vergroten.
Christine Beattie, hoofdauteur van de studie en universitair hoofddocent neurowetenschappen bij Ohio State, legde uit:

"Wat is er allemaal verloren als SMN verloren is? Dat is iets waar we nog steeds mee worstelen.
We denken dat een deel van de motorneurondefecten die worden gezien bij spinale spieratrofie veroorzaakt wordt door deze afname van plastine 3 die we krijgen als de SMN verlaagd wordt.
En wanneer we plastine 3 weer toevoegen aan motorneuronen, kunnen we defecten die worden waargenomen als SMN wordt verlaagd, redden, wat suggereert dat een afname van plastine 3 bijdraagt ??aan sommige kenmerken van de ziekte. "

Volgens de National Institutes of Health heeft ongeveer 1 op de 6.000 baby's die in de Verenigde Staten zijn geboren SMA. Er zijn veel soorten SMA's en de levensverwachting hangt af van hoe SMA de ademhaling beïnvloedt. Hoewel medicijnen en fysiotherapie symptomen kunnen helpen behandelen, is er momenteel geen remedie.
Beattie en haar team begonnen SMA enkele jaren geleden te bestuderen na het vergelijken van het bloed van broers en zussen - één zonder SMA en één met milde SMA. Ze ontdekten dat de broer of zus met SMA lagere niveaus van plastine 3 had dan de broer of zus die niet werd beïnvloed door de aandoening.
Beattie, een expert in het gebruik van het zebravismodel om motorneuronen en andere aspecten van het centrale zenuwstelsel te onderzoeken, en haar team gebruikt dierstudies om de rol van plastine 3 in SMA te bepalen, en hoe het specifiek is gekoppeld aan SMN.
De onderzoekers veranderden de zebravis genetisch, zodat ze het SMN-eiwit niet konden produceren en ontdekten dat de niveaus van plastine 3 ook afnamen. Toen het team echter plastine 3 als eerste in de vis verminderde, bleef SMN onaangetast. Deze bevindingen tonen aan dat plastine 3 alleen afnam als SMN eerst werd gereduceerd. Bovendien vonden ze dat de SMN-productie in de zebravis was geactiveerd, aanvankelijk zonder SMN, en dat plastin 3-niveaus ook werden hersteld.
Beattie uitgelegd:

"Dit alles toonde een relatie tussen SMN en plastine 3. Het is geen willekeurige gebeurtenis."

Er zijn meerdere stappen nodig om genen eiwitten te laten maken. De onderzoekers ontdekten dat verminderde SMN de productie van plastine 3 beïnvloedt op een laat tijdstip in het proces dat translatie wordt genoemd, wanneer aminozuren aan elkaar worden geregen om de oorspronkelijke vorm van het eiwit te vormen.

Volgens het team creëert het ontbreken van SMN omstandigheden waarin onvoldoende niveaus van plastine 3 worden geproduceerd om de normale functies van het eiwit te voltooien - bij de zebravis was de reductie ongeveer vier keer.
Als gevolg hiervan zijn de onderzoekers van plan extra eiwitten te onderzoeken die mogelijk op SMN zijn aangewezen voor hun creatie.
Beattie, zei:

"Dit vertelt ons dat misschien SMN de translatie van andere eiwitten beïnvloedt die zouden kunnen bijdragen aan de spieratrofie van de wervelkolom. Dat is niet eerder aangetoond."

De onderzoekers ontdekten dat verlaagd plastine 3 deze cellen aantast door axons te vernietigen - branch-achtige extensies die communicatie tussen zenuwcellen mogelijk maken, en ook door destabilisatie van synapsen - structuren waardoor deze signalen passeren.
Verder analyseerde het team het gedrag van vissen in verband met eiwitveranderingen. In de genetisch veranderde zebravis die het SMN-eiwit niet produceren en minder plastine 3 hebben, voegde het team kleine hoeveelheden plastine 3 opnieuw toe en ontdekte dat de vissen weer in staat waren om te zwemmen en te keren, bewegingen die ze eerder niet konden maken. .
Beattie, uitgelegd:

"We hebben axonen, synaptische eiwitten en gedrag allemaal gered door plastine 3 terug te plaatsen in motorneuronen. Dat is zeer bemoedigend."

De studie ontving financiering van de National Institutes of Health, de SMA Foundation, een Ohio State Neuroscience Center Core Grant en een National Research Service Award Postdoctoral Fellowship.
Co-auteurs waren onder meer Le Hao van het Ohio State Department of Neuroscience en Marc Wolman en Michael Granato van de University of Pennsylvania.
Geschreven door Grace Rattue