Staggered Cancer Drug Delivery Beter dan All In One Go

Het feit dat de behandeling van kankerpatiënten met meerdere geneesmiddelen vaak resulteert in betere resultaten dan een enkele medicamenteuze behandeling is al lang bekend onder de medische professie. Echter, een MIT studie gepubliceerd in het nummer van 11 mei van Cel heeft zojuist aangetoond dat de volgorde en timing van het toedienen van medicijnen ook een dramatische impact kan hebben.
De studie toonde aan dat duizelingwekkende doses erlotinib en doxorubicine, twee goedgekeurde geneesmiddelen voor de behandeling van kanker, resulteerden in een dramatische verbetering van het doden van een bepaald kwaadaardig type van borstkankercellen. Onderzoeksleider Michael Yaffe, de David H. Koch hoogleraar Biologie en Biologische Engineering aan het MIT, werkt momenteel samen met onderzoekers van het Dana-Farber Cancer Institute aan toekomstige klinische trials van een gespreide medicamenteuze behandeling met beide medicijnen.
De onderzoekers concentreerden hun studie op een drievoudig negatief type borstkankercellen, d.w.z. de cellen hebben geen overactieve oestrogeen-, noch progesteron- of HER2-receptoren. Ongeveer 16% van de gevallen van borstkanker zijn drievoudig-negatieve tumoren, die veel agressiever zijn in vergelijking met andere soorten kanker en vooral jonge vrouwen treffen.
Yaffe, die de complexe cel-signaleringsroutes bestudeerde die de dynamiek van cellen bijna een decennium bepalen, verklaart:

"Voor triple-negatieve borstkankercellen is er geen goede behandeling.De standaard van zorg is combinatiechemotherapie, en hoewel het een goed aanvankelijk responspercentage heeft, ontwikkelt een aanzienlijk aantal patiënten terugkerende kanker."

Yaffe's onderzoek had betrekking op het onderzoeken van celgroei, celdeling en celdood, omdat deze paden vaak grillig worden in kankercellen, waardoor celgroei ontstaat, zelfs zonder de aanwezigheid van enige stimulus en het negeren van signalen wanneer ze zelfmoord zouden moeten ondergaan. Yaffe stelde de hypothese dat onthutsende door drugs geïnduceerde veranderingen in de signaalroutes een kankercel in een minder kwaadaardige toestand zouden kunnen veranderen.
Hij zegt:

"Ons vorige systeem-biologie werk had ons voorbereid op het idee dat je potentieel een cel zou kunnen aansturen vanuit een staat waarin slechts een fractie van de tumorcellen reageerden op chemotherapie in een staat waar veel meer van hen ontvankelijk waren door het therapeutisch herbedraden van hun het signaleren van netwerken op een zeer tijdsafhankelijke manier. "

Yaffe en zijn collega Michael Lee, een postdoc en een leidende auteur van het onderzoek, besloten om te onderzoeken of kankercellen kunnen worden gesensibiliseerd voor DN-beschadigende geneesmiddelen, die de basis vormen voor de meeste chemotherapie, door eerst een ander medicijn toe te dienen dat een van de geneesmiddelen blokkeert. onregelmatige paden die oncontroleerbare celgroei bevorderen. Ze gebruikten verschillende tijdschema's voor het analyseren van verschillende combinaties van 10 DNA-beschadigende geneesmiddelen samen met ongeveer een dozijn andere verschillende kankerremmende geneesmiddelen.
Lee legt uit:

"We dachten dat we een reeks medicijnen zouden testen die alle anderen al hadden getest, maar we zouden rimpels in de weg zetten - zoals vertragingen in de tijd - die we om biologische redenen belangrijk vonden, ik denk dat het niet had gewerkt, we zouden hebben gekregen veel pushback, maar we waren er behoorlijk van overtuigd dat er veel informatie op de tafel lag door iedereen. "

De beste resultaten van alle combinaties werden bereikt met een voorbehandeling van erlotinib gevolgd door doxorubicine, een gebruikelijke chemotherapeutische stof. Erlotinib is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van alvleesklierkanker en sommige vormen van longkanker en werkt door de receptor van de epidermale groeifactor (EGF), een eiwit dat op het oppervlak van cellen wordt aangetroffen, te blokkeren. Als de EGF-receptor constant actief is, zoals in veel kankercellen, stimuleert het een signaalroute, die ongecontroleerde celgroei en -deling bevordert.
Ze ontdekten dat het toedienen van erlotinib tussen 4 en 48 uur voorafgaand aan het toedienen van doxorubicine de kanker-celdood dramatisch verhoogde. Tot 50% van de triple-negatieve cellen werd gedood door de doses van de twee geneesmiddelen te spreiden, vergeleken met 20% wanneer beide geneesmiddelen tegelijkertijd werden toegediend. Ze ontdekten dat voorbehandeling met erlotinib ongeveer 2.000 genen beïnvloedde, wat leidde tot het afsluiten van paden die betrokken zijn bij ongecontroleerde groei.
Lee legt uit:

"In plaats van er uit te zien als dit klassieke drievoudige negatieve type tumor, dat zeer agressief en snelgroeiend en metastatisch is, verliezen ze hun tumorigene kwaliteit en worden ze een ander type tumor dat eigenlijk vrij agressief is en heel gemakkelijk te doden."

Ze vonden ook dat doxorubicine minder effectief werd dan een op zichzelf staand medicijn, als de geneesmiddelen in omgekeerde volgorde werden toegediend.
Er werd waargenomen dat de behandeling werkte in kankercellen die waren gegroeid in een laboratoriumschaal, evenals in muizen met tumoren. Wanneer eerst behandeld met erlotinib gevolgd door docorubicine, toonden de resultaten een afname in tumoren, zonder hergroei tijdens de duur van het experiment van 2 weken, in tegenstelling tot chemotherapie alleen of beide geneesmiddelen gelijktijdig toegediend, toen de tumoren aanvankelijk afnamen maar toen groeiden terug.
Om de dynamiek van het toegenomen aantal tumoren te onthullen en om een ??biomarker voor medicijnrespons te identificeren, gebruikte het team een ??combinatie van high-throughput-metingen en computermodellering. Ze zagen dat de behandeling het meest effectief was in een subset van triple-negatieve borstkankercellen met de hoogste niveaus van EGF-receptoractiviteit. Artsen moeten daarom de tumoren van patiënten kunnen screenen om vast te stellen welke patiënten mogelijk de beste respons op deze nieuwe behandeling hebben.
Volgens Yaffe kan het concept van verbijsterende medicamenteuze behandelingen om een ??maximale impact te bereiken, worden toegepast op een breed scala aan therapieën.Het team ontdekte vergelijkbare boosts bij het doden van tumoren door HER2-positieve borstkankercellen te voorbehandelen met een HER2-remmer, gevolgd door een DNA-beschadigend medicijn en observeerde ook goede resultaten met erlotinib en doxorubicine bij sommige soorten longkanker.
Lee zegt:

"De medicijnen zullen anders zijn voor elke kankergeval, maar het concept dat in de tijd gespreide remming een sterke bepalende factor voor de werkzaamheid zal zijn, is universeel waar. Het is gewoon een kwestie van de juiste combinaties te vinden."

Yaffe zegt dat de ontdekking ook het belang van systeembiologie bij het bestuderen van kanker onderstreept en concludeert:

"Onze bevindingen illustreren hoe systemen van systemen voor signalering van cellen een grote potentiële impact kunnen hebben op de behandeling van ziekten."

Geschreven door Petra Rattue