Herprogrammering van alfacellen om diabetes te bestrijden

In plaats van te proberen de insulineproducerende bètacellen te reactiveren, zeggen onderzoekers dat herprogrammering van de alfacellen in bètacellen een betere manier is om diabetes type 2 te behandelen.
De wetenschappers, van de Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, verklaarden in de Journal of Clinical Investigation dat ze erin slaagden menselijke en muizencellen te behandelen met verbindingen die het chromatine (cel-kernmateriaal) in alfa-cellen veranderden, zodat ze de expressie van beta-celgenen induceerden. Simpel gezegd, ze slaagden er in om de alfacellen, die naast de bètacellen in de alvleesklier zitten, als bètacellen te laten werken.
Insuline wordt geproduceerd door de bètacellen op de eilandjes van Langerhans, in de pancreas.
Hoofdauteur Klaus H. Kaestner, Ph.D., hoogleraar Genetica en lid van het Institute of Diabetes, Obesity and Metabolism, zei:

"Dit zou een win-win situatie voor diabetici zijn - ze zouden meer insuline producerende bètacellen hebben en er zouden minder glucagon-producerende alfacellen zijn."

Patiënten met diabetes type 2 hebben (onder andere) twee problemen met betrekking tot bèta- en alfacellen:

• Ze missen insuline (welke bètacellen produceren)
• Ze produceren te veel glucagon (dat de alfacellen produceren)

Als sommige alfacellen als bètacellen worden, zal er meer insuline en minder glucagonproductie zijn, een ideale situatie voor patiënten met diabetes type 2.
Bij beide soorten diabetes - typen 1 en 2 - zijn er niet genoeg bètacellen. In theorie zouden transplantatie van bètacellen de ziekte moeten stoppen bij patiënten met type 1 diabetes (plus het beheersen van immunosuppressie). Het probleem is het genereren van voldoende van deze cellen, hetzij uit embryonale stamcellen of herprogrammering van rijpe celtypen, in het laboratorium. In een eerdere studie gepubliceerd in Celrapporten in november 2012 ontdekten Deense onderzoekers dat in het laboratorium bètacellen zich beter kunnen ontwikkelen van stamcellen in 3D.
Glucagon, dat glucosespiegels in het bloed verhoogt, wordt gesynthetiseerd door de alfa-cellen, een ander type endocriene cel in de pancreas.


Behandeling van menselijke eilandjes met de histon-methyltransferaseremmer Adox resulteert in co-lokalisatie van de beta-cel-specifieke transcriptiefactor PDX1 (wit) in een substantiële subpopulatie van glucagon-positieve cellen (rood), wat wijst op gedeeltelijke endocriene cel-lot-omzetting
Kaestner zei:

"We hebben cellen van menselijke eilandjes behandeld met een chemische stof die een eiwit remt dat methylchemische groepen op histonen zet, wat - naast vele andere effecten - leidt tot verwijdering van enkele histon-modificaties die de genexpressie beïnvloeden.
We vonden toen een hoge frequentie van alfacellen die beta-celmarkers tot expressie brachten, en produceerden zelfs wat insuline, na medicamenteuze behandeling. "

Histonen zijn complexe eiwitten waarrond DNA-strengen in de kern van een cel zijn gewikkeld.
De wetenschappers ontdekten dat verschillende van de genen in de alfacellen worden gemarkeerd door histon-modificaties die zowel activerend als repressief zijn. Inbegrepen waren een groot aantal genen in bètacelfunctie. In één staat, toen een specifiek gen werd uitgeschakeld, werd het gemakkelijk geactiveerd door een wijziging te verwijderen die de histon onderdrukt.

Kaestner zei: "Tot op zekere hoogte lijken menselijke alfa-cellen zich in een" plastische "epigenetische staat te bevinden we zouden dat kunnen gebruiken om alfa-cellen te herprogrammeren in de richting van het betacel-fenotype om deze hoognodige insulineproducerende cellen te produceren."
In een abstract in hetzelfde tijdschrift concludeerden de auteurs:

"Aldus vertonen pancreatische eilandjescellen van zoogdieren celtypespecifieke epigenomische plasticiteit, wat suggereert dat epigenomische manipulatie een pad zou kunnen verschaffen naar herprogrammering van cellen en nieuwe op celvervanging gebaseerde therapieën voor diabetes."

De studie werd gesponsord door het Beckman Research Center / NIDDK / Integrated Islet Distribution Program (10028044) en het National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (U01 DK070430, U42 RR006042, U01DK089529, R01DK088383, U01DK089569).

Niet de eerste keer dat alfacellen werden gezien als potentiële bètacellen

Onderzoekers van het Max-Planck Instituut voor Biofysische Chemie, Duitsland, de Universiteit van Göttingen in Duitsland, en het JDRF Centrum voor Beta-celtherapie in Diabetes, België, spraken over het gebruik van glucagon-producerende alfacellen en veranderden ze in insulineproducerende betacellen. in een rapport in het tijdschrift Cel in augustus 2009.
Ze ontdekten dat nieuwe insulineproducerende bètacellen in muizen kunnen worden gegenereerd uit alfacellen door de expressie van Pax4 (een gen) in alfacellen aan te passen.
Geschreven door Christian Nordqvist