Hoe Chemo het hart beïnvloedt

De vroege online editie in de Proceedings van de National Academy of Sciences onthult een nieuwe studie, die suggereert dat het blokkeren van een eiwit in het hart dat wordt geproduceerd onder stressvolle omstandigheden een nieuwe aanpak kan zijn om hartschade veroorzaakt door chemotherapie te voorkomen.
Volgens eerdere onderzoeken heeft bijna een kwart van de mensen die het gebruikelijke chemotherapiedrugje doxorubicine hebben gekregen later in het leven het risico op hartfalen, maar het blijft tot nu toe onduidelijk hoe deze hartbeschadiging optreedt.
Wetenschappers van de Universiteit van Ohio ontdekten nu bij muizen en celculturen dat een eiwit met de naam heat shock factor-1 (HSF-1) de waarschijnlijke boosdoener zou kunnen zijn van chemotherapie-gerelateerde hartbeschadiging. HSF-1 wordt geïnduceerd door stress, wat betrekking heeft op chemotherapie zelf, omdat de behandeling stressvol is voor het lichaam.
Senior studie auteur, Govindasamy Ilangovan, universitair hoofddocent interne geneeskunde aan de Ohio State University verklaart: "We hebben geconstateerd dat een eenvoudige stress-gerelateerde factor het effect van chemotherapie op het hart zou kunnen verergeren. De resultaten leiden ons naar het idee dat eventuele extra stress zou het hart meer kunnen schaden dan wat chemotherapie zelf kan doen. "
In een dierproef dienden de onderzoekers twee groepen muizen met doxorubicine toe. Eén groep bestond uit normale dieren, terwijl de dieren in de andere groep genetisch waren aangepast om HSF-1 niet te kunnen produceren. Ze ontdekten dat de harten van muizen zonder HSF-1 gezonder waren en de dieren langer leefden na chemotherapie dan de normale muizen.
De bevindingen van een nader onderzoek op cellulair niveau toonden aan dat wanneer HSF-1 in het hart wordt geblokkeerd, er een gen wordt geactiveerd, dat een eiwit produceert dat het chemomedicijn uit hartspiercellen pompt en daarom voorkomt dat deze cellen afsterven. Ilangovan en zijn team werken momenteel aan de ontwikkeling van geneesmiddelen die HSF-1 in het hart selectief kunnen remmen als een mogelijke aanvullende therapie voor kankerpatiënten die chemotherapie krijgen.
Naast het doden van kankercellen, kan chemotherapie ook andere celtypen in verschillende organen doden. Ilangovan legde uit dat organen meestal cellen kunnen regenereren nadat ze zijn beschadigd, terwijl hartspiercellen of cardiomyocyten niet kunnen worden geregenereerd. Het verlies van deze cellen kan de hartspier verzwakken, wat leidt tot gedilateerde cardiomyopathie, een aandoening waarbij de pompwerking van het hart wordt verminderd en dit kan leiden tot hartfalen.
Ilangovan legde uit: "Dit werk kwam voort uit die achtergrond en we proberen een factor te identificeren die kan worden gericht om de cardiomyopathie te voorkomen."

Eerdere studies hebben al aangetoond dat doxorubicine leidt tot activering van HSF-1 in het hart. Om het verband vast te stellen tussen heat shock factor-1 en multidrug-resistance-1 of MDR1, een gen dat het hart na chemotherapie helpt, voerde het team verschillende experimenten uit in dieren en celculturen.
Experimenten waarbij de onderzoekers hartspiercellen gebruikten van muizen met geactiveerde HSF-1-eiwitten en muizen zonder dat werd aangetoond dat MDR1 meer geactiveerd was in cellen zonder het HSF-1-eiwit dan in die met normale hartcellen. Ze merkten ook op dat het MDR1-gen de productie van een eiwit op het oppervlak van deze hartcellen induceerde, waardoor doxorubicine weg van de cellen werd gepompt.
Ilangovan verklaarde:

"Dit was een opwindende bevinding: wanneer we het eiwit uitschakelen, wordt niet alleen de celdoodroute voorkomen, maar het induceert ook een multiresistent gen dat het medicijn uit de cellen pompt. Dus wanneer HSF-1 wordt geactiveerd door chemo, dat leidt tot de dood van cardiomyocyten. Maar als we het uitschakelen, komt dat gen en beschermt het het hart. "

Het team observeerde ook het optreden van een interactie tussen HSF-1 en NF-kB, een ander eiwit in de hartcellen, dat ze konden traceren naar de productie van het beschermende gen. Ilangovan legde uit: "Ze antagoniseren elkaar. Als HSF-1 lager is, wordt het andere eiwit dominant: ze concurreren om dezelfde bindingsplaats en wanneer we HSF-1 uitschakelen, kan NF-KB vrij gaan binden en activeer het MDR1-gen. " Dit betekent ook dat in de aanwezigheid van HSF-1 het NF-kB-eiwit wordt geremd, wat op zijn beurt activering van het beschermende gen blokkeert.

Het team merkte langere overlevingstijden op in die muizen die geen HSF-1 produceerden na behandeling met doxorubicine. Bovendien merkten ze dat beelden minder chemotherapie-gerelateerde schade toonden aan de harten van deze muizen in vergelijking met normale muizen.
Om ervoor te zorgen dat het uitschakelen van het HSF-1-eiwit voorafgaand aan chemotherapie niet leidde tot het multiresistente gen in die cellen, wat verwoestende resultaten zou kunnen hebben, testte het team ook borstkankercellen.
Ilangovan stelt dat de precieze timing van het remmen van HSF-1 en het beperken van deze remming van het hart cruciale factoren zijn voor de ontwikkeling van geneesmiddelen om het te richten.
Volgens verschillende studies van HSF-1 kan het eiwit zowel gunstige als schadelijke effecten in het lichaam hebben. Onderzoekers zijn echter tot de algemene conclusie gekomen dat de timing van de activering helpt om te bepalen welk effect het eiwit zal hebben. Als HSF-1 wordt geactiveerd vóór een verwonding of een andere beschadigende gebeurtenis, kan het beschermend zijn, terwijl na een verwonding, d.w.z. chemotherapie met doxorubicine, het eiwit in het algemeen schadelijker is.
Ilangovan concludeerde:

"Ik voorzie dat een patiënt misschien een medicijn zou nemen om HSF-1 een of twee dagen vóór chemotherapie in het hart te stoppen. Dus totdat de chemo is verdwenen, zou het eiwit in de knock-down fase zijn en geen schade aan het hart. kan gebeuren."

Geschreven door Petra Rattue