Verhoging van de Clopidogrel-dosering voor patiënten met genetische variatie verbetert de medicatierespons

Volgens een onderzoek in JAMA, verdrievoudigde de standaard dagelijkse dosering van het antibloedplaatjesgeneesmiddel clopidogrel bij personen met een stabiele cardiovasculaire ziekte die een genetische variatie hebben die de respons op het geneesmiddel vermindert, in een verbeterde plaatjesreactiviteit. Het onderzoek wordt vroeg online gepubliceerd om de presentatie bij de Scientific Sessions van de American Heart Association te begeleiden.
Achtergrondgegevens in de studie onthullen dat:

"Varianten in het CYP2C19-gen beïnvloeden de farmacologische en klinische respons op de standaard onderhoudsdosis van 75 mg van het antibloedplaatjesgeneesmiddel clopidogrel.
Variabiliteit in de farmacodynamische respons op clopidogrel wordt algemeen erkend en patiënten met een hogere trombocytenreactiviteit tijdens het gebruik van clopidogrel hebben een verhoogd risico op nadelige cardiovasculaire voorvallen ... gegevens zijn nodig om richtlijnen te kunnen bieden voor wat optimale behandelingsstrategieën kunnen vormen bij patiënten met verlies van functie CYP2C19-allelen [een alternatieve vorm van een gen]. "

Jessica L. Mega, MD, MPH, en Marc S. Sabatine, MD, MPH, van Brigham en Women's Hospital en Harvard Medical School, Boston, en collega's hebben een multicenter, gerandomiseerde studie (ELEVATE-TIMI 56) uitgevoerd om te beoordelen als onderhoudsdosissen van clopidogrel tot maximaal 300 mg per dag de reactiviteit van bloedplaatjes in de setting van verlies-van-functie CYP2C19-genotypen kunnen verbeteren, vooral bij personen die één kopie van een variante gene (heterozygoten) dragen, die afhankelijk van raciale achtergrond het goedmaken rond 25 tot 45% van de bevolking. 333 personen met cardiovasculaire aandoeningen werden geïncludeerd en gegenotypeerd op 32 locaties van oktober 2010 tot september 2011.
Op basis van het genotype ontvingen de deelnemers onderhoudsdoses van het geneesmiddel gedurende vier behandelingsperioden (elk duurde ongeveer 14 dagen). 247 personen die geen CYP2C19 * 2 verlies van functie allel droegen, werden willekeurig toegewezen om ofwel 75 mg ofwel 150 mg clopidogrel per dag te krijgen (elk 2 perioden), terwijl 86 dragers (80 heterozygoten, 6 homozygoten [met twee kopieën van de variant-gen]) werden willekeurig toegewezen om ofwel 75 mg, 150 mg, 225 mg en 300 mg dagelijks te ontvangen. De onderzoekers gebruikten twee verschillende technieken om de bloedplaatjesfunctie te meten. In de proef:

• 75% van de deelnemers was mannelijk
• 60 jaar was de gemiddelde leeftijd van de deelnemers
• 97% van de patiënten had een voorgeschiedenis van percutane coronaire interventie (procedures zoals stentplaatsing van ballonangioplastiek om smalle kransslagaders te openen)
• 57% van de deelnemers had een voorgeschiedenis van een hartaanval.

De onderzoekers ontdekten dat hogere onderhoudsdoses van clopidogrel bij deelnemers met een CYP2C19 * 2-allel de plaatjesreactiviteit aanzienlijk verminderden. Bovendien vonden ze dat dagelijkse doses van 225 mg of meer van clopidogrel bij CYP2C19 * 2 heterozygoten de bloedplaatjes reactiviteit niveaus verhoogden die minstens hetzelfde waren als wat wordt bereikt bij niet-dragers met een cardiovasculaire aandoening met 75 mg clopidogrel per dag. Toen de onderzoekers CYP2C19 * 2 homozygoten evalueerden, zagen ze een trend naar minder plaatjesreactiviteit bij hogere doses van het medicijn, hoewel het niet waarschijnlijk was dat deze personen een optimale mate van bloedplaatjesremming bereikten, zelfs met 300 mg clopidogrel per dag.
De onderzoekers concluderen:

"Deze gegevens helpen bepalen hoe patiënten met verschillende CYP2C19-genotypen reageren op onderhoudsdoseringsstrategieën van clopidogrel en bieden nuttige informatie om verdere klinische studies te begeleiden."

Geschreven door Grace Rattue