Dierproeven kunnen worden overgehaald door "orgel-op-een-chip"

Een Amerikaans onderzoek dat met succes een "long-op-een-chip" gebruikte om een ??bijwerking van een chemotherapie-medicijn na te bootsen, komt dichterbij de dag waarop medicijnontwikkelaars "orgel-op-een-chip" -methoden gebruiken om meer traditionele benaderingen zoals dierproeven te vervangen en celculturen, die duur en tijdrovend zijn.
Senior auteur Donald Ingber, oprichter van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan de Harvard University in Boston, en collega's, schrijven in het online nummer van 7 november Wetenschap Translationele geneeskunde, hoe zij hun "long-op-een-chip" ontwikkelden om pulmonaal oedeem te bestuderen, een belangrijk toxisch neveneffect van het chemotherapie medicijn interleukine-2 (IL-2).
Ingber zegt in een verklaring:
"Grote farmaceutische bedrijven besteden veel tijd en een enorme hoeveelheid geld aan celculturen en dierproeven om nieuwe medicijnen te ontwikkelen, maar deze methoden slagen er vaak niet in om de effecten van deze middelen te voorspellen wanneer ze de mens bereiken."

Lung-on-a-Chip

In hun paper schrijven Ingber en zijn collega's hoe hun studie "proof of principle voor het gebruik van een biomimetische microdrank" is die voldoende werkt als een long om longoedeem na te bootsen.
De microdevice, die het team voor het eerst ongeveer twee jaar geleden schreef, is een glashelder, flexibel polymeer ter grootte van een geheugenstick met holle kanalen.
Ze bekleedden de kanalen met lagen levende menselijke cellen om een ??"microfluïdisch apparaat" te creëren dat de "alveolaire capillaire interface" in menselijke longen repliceert. Deze interface is waar zuurstof uit de lucht door de wanden van kleine luchtzakjes in de fijne bloedvaten van de longen en vandaar in de bloedbaan stroomt.
Het belangrijkste onderdeel van het apparaat heeft een dun, flexibel, poreus membraan als de wand tussen twee kanalen. Aan de ene kant is het bekleed met menselijke longcellen uit de luchtzak en blootgesteld aan lucht (het luchtkanaal), terwijl de andere kant menselijke capillaire bloedcellen bevat met medium dat eroverheen stroomt (het bloedkanaal).
De cellen ervaren luchtstroom en vloeistofstroming en een cyclische "mechanische belasting" die normale ademhalingsbewegingen nabootst. Om de mechanische belasting te creëren, wordt een vacuüm toegepast op de zijkanalen: dit vervormt het weefsel-weefsel grensvlak en maakt opnieuw de manier aan waarop longweefsel uitzet en zich terugtrekt tijdens ademhalen.

Testen van IL-2-neveneffect, pulmonaal oedeem

Ingber en collega's gebruikten hun microdevice om longoedeem te testen, een belangrijke bijwerking van het chemotherapie-medicijn IL-2. Longoedeem is een dodelijke aandoening waarbij de longen zich vullen met vocht en bloedstolsels.
Toen ze IL-2 in het bloedkanaal injecteerden, lekte er vloeistof over het membraan dat het scheidde van het luchtkanaal, waardoor de luchttoevoer werd verminderd en daardoor de hoeveelheid zuurstof die in de bloedcellen komt, wordt verminderd. Dit is precies wat er gebeurt in de longen van menselijke patiënten die equivalente doses IL-2 krijgen, en over hetzelfde tijdsschema, zeggen de onderzoekers.

Bloedplasma-eiwitten staken ook over in het luchtkanaal, waardoor bloedstolsels in de luchtruimte werden gevormd, zoals bij mensen die met IL-2 worden behandeld.
De onderzoekers waren echter verrast door een bepaald resultaat: de fysieke ademhaling lijkt het effect van IL-2 bij longoedeem te versterken. Ingber zegt dat dit "iets was dat clinici en wetenschappers nooit vermoedden".
Ze ontdekten dit toen ze de vacuümgenerator aanzetten om de mechanische ademhaling te simuleren: vloeistoflekkage steeg meer dan drievoudig wanneer ze werd behandeld met de relevante IL-2-dosis. Het team bevestigde dat dezelfde reactie optreedt in een diermodel van longoedeem.
Dit verrassende resultaat zou suggereren artsen die IL-2 aan patiënten op een beademingsapparaat geven, moeten overwegen om het ademvolume van lucht in de longen te verlagen. Dit zou de negatieve bijwerkingen van het medicijn kunnen verminderen, zeggen de onderzoekers.

Nieuwe drugsdoelen

De studie biedt ook interessante perspectieven voor medicijnontwikkelaars, in de zin dat, zoals Ingber uitlegt, "dit on-chipmodel van menselijk longoedeem kan worden gebruikt om nieuwe potentiële therapeutische middelen te identificeren in vitro".

De onderzoekers suggereren dat de symptomen van longoedeem kunnen worden voorkomen door de weefsels te behandelen met een nieuwe klasse van geneesmiddelen, een tijdelijke receptor potentiële vanilloïde 4 (TRPV4) kanaalblokker.
TRPV4 is al in ontwikkeling door GlaxoSmithKline (GSK) en is het onderwerp van een afzonderlijke studie, door GSK-onderzoekers, in dezelfde uitgave van Wetenschap Translationele geneeskunde. In die studie schrijft het GSK-team hoe zij onafhankelijk het vermogen van TRPV4 om longoedeem te verminderen met behulp van diermodellen van de aandoening veroorzaakt door hartfalen, heeft bevestigd.

Implicaties

Ingber zegt dat ze in iets meer dan twee jaar zijn gegaan van het onthullen van het eerste ontwerp van hun long-op-een-chip naar laten zien dat het een complexe menselijke ziekte kan modelleren, en een glimp kan opvangen van wat drug discoveryers en ontwikkelaars in de toekomst zullen doen .
Een deel van de financiering voor de studie kwam van de NIH-afdeling Programmacoordinatie, Planning en Strategische Initiatieven via het Regulatory Science-programma van het Common Fund. De directeur van die divisie is James M. Anderson, die zegt:
"Organs-op-een-chip vertegenwoordigt een nieuwe benadering om de structuur, biologie en functie van menselijke organen te modelleren, zoals blijkt uit de complexe ademhalingsactie van deze ontwikkelde long. Deze ademhalingsactie was de sleutel tot het verschaffen van nieuw inzicht in de etiologie van longoedeem. "
"Deze resultaten bieden ondersteuning voor het bredere gebruik van dergelijke microsystemen bij het bestuderen van ziektepathologie en hopelijk voor het identificeren van nieuwe therapeutische doelen," voegt hij eraan toe.
Geschreven door Catharine Paddock PhD