Nog een genetische aanwijzing voor autisme: tegengestelde storingen hebben hetzelfde resultaat

In de meeste gevallen wordt autisme veroorzaakt door een combinatie van genetische factoren, maar sommige gevallen, zoals het Fragile X-syndroom, een zeldzame aandoening met autisme-achtige symptomen, zijn te herleiden tot een variatie in een enkel gen dat overproductie van eiwitten in de hersenen veroorzaakt synapsen, de connectoren waarmee hersencellen of neuronen met elkaar kunnen communiceren. Nu, een nieuwe studie geleid door dezelfde neurowetenschapper van MIT die die ontdekking deed, vindt dat tubereuze sclerose, een andere zeldzame ziekte die leidt tot autisme en een verstandelijke beperking, wordt veroorzaakt door een storing aan de andere kant van het spectrum: onderproductie van de synaptische eiwitten.
Mark Bear, de Picower hoogleraar neurowetenschap en lid van het Picower Institute for Learning and Memory aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT), en collega's schrijven over hun bevindingen in het online nummer van 23 november Natuur.
Het lijkt raadselachtig dat onderproductie van synaptische eiwitten en overproductie van diezelfde eiwitten tot dezelfde stoornis leiden, maar het past wel in het idee dat autisme wordt veroorzaakt door een breed scala aan problemen met hersensynapsen, zoals Bear de pers in een uitspraak:
"Het algemene concept is dat de juiste hersenfunctie plaatsvindt binnen een zeer nauw fysiologisch bereik dat strak wordt gehandhaafd."
"Als je dat bereik in beide richtingen overschrijdt, heb je een beperking die zich kan manifesteren als deze constellatie van symptomen, die heel vaak samengaan - autismespectrumstoornis, intellectuele achterstand en epilepsie," voegt hij eraan toe.
De studie biedt ook een waarschuwing voor medicijnontwikkelaars die medicijnen maken die gericht zijn op de cellulaire oorsprong van autisme: ze moeten op maat worden gemaakt voor individuele patiënten om ervoor te zorgen dat ze meer goed dan kwaad doen.
Fase III-onderzoeken met geneesmiddelen voor de behandeling van het Fragile X-syndroom zijn al aan de gang.
De reis die Bear naar autisme en het Fragile X-syndroom leidde, begon toen hij mGluR5 aan het onderzoeken was, een receptor gevonden op het oppervlak van hersencellen of neuronen die een sleutelrol speelt bij het verzenden van signalen tussen twee neuronen die via de synaps communiceren. Het neuron dat het signaal zendt, wordt het presynaptische neuron genoemd en het neuron dat het signaal ontvangt, wordt het postsynaptische neuron genoemd.
(Om dit in context te plaatsen, het is ontnuchterend om te onthouden dat het menselijk brein miljarden neuronen en biljoenen synapsen bevat, dat elk neuron verbinding kan maken met duizenden synapsen en dat vanuit dit enorm complexe onderling verbonden signaleringssysteem de hersenfuncties naar voren komen dan het controlegeheugen , emoties, leren, bewegen en voelen.)
Het presynaptische neuron stuurt een signaal naar het postsynaptische neuron door glutamaat vrij te maken, een neurotransmitter die diffundeert over de synaps en bindt aan de mGluR5-receptor op het postsynaptische neuron. Wanneer dit gebeurt, triggert het de productie van nieuwe synaptische eiwitten. Fragile X protein (FMRP) werkt als een rem op deze eiwitsynthese, zoals Bear uitlegt:
"Het juiste niveau van eiwitsynthese wordt gegenereerd door een balans tussen stimulatie door mGluR5 en onderdrukking door FMRP."
Verlies van FMRP resulteert in overproductie van synaptische eiwitten, wat leidt tot het Fragile X-syndroom en de symptomen ervan: aanvallen, autistisch gedrag en leerstoornissen. Beer en anderen hebben al vastgesteld dat het blokkeren van mGluR5 bij muizen deze symptomen kan omkeren.
Hierna begonnen de resarchers zich af te vragen wat er zou gebeuren als mGluR5 overactief zou zijn: zou dit andere autisme-achtige syndromen veroorzaken? Dat is wanneer ze hun onderzoek naar tubereuze sclerose (TSC) hebben veranderd. Maar ze verwachtten niet te vinden wat ze deden: bij muizen met TSC hebben synapsen te weinig eiwit, dus als ze worden behandeld met een medicijn dat mGluR5 remt, verbeterden ze niet. Maar toen behandeld met een medicijn dat het stimuleerde, deden ze dat wel.
Het lijkt erop dat Fragile X en TSC "spiegelbeelden" van elkaar zijn, zegt Bear. De ene is een geval van te veel eiwitsynthese waarbij het blokkeren van mGluR5 de symptomen omkeert, maar de andere is een geval van te weinig eiwitsynthese, en symptomen veroorzaken alleen stimulatie van mGluR5.
In de Natuur paper concluderen hij en zijn collega's:
"Dus, normale synaptische plasticiteit en cognitie treden op binnen een optimaal bereik van metabotrope glutamaat-receptor-gemedieerde eiwitsynthese, en afwijkingen in beide richtingen kunnen leiden tot gedeelde gedragsstoornissen."
De grote boodschap van deze studie lijkt te zijn dat niet alle gevallen van wat op vergelijkbaar autisme lijkt, op dezelfde behandeling zullen reageren.
"Deze studie identificeerde één functionele as, en het zal belangrijk zijn om te weten waar een patiënt op deze as ligt om de therapie te bedenken die effectief zal zijn," zegt Bear.
"Als je een aandoening hebt met te weinig eiwitsynthese, wil je de neurotransmitterreceptor die de eiwitsynthese stimuleert niet remmen, en omgekeerd", voegt hij eraan toe.
In zekere zin is dit geen verrassing, want het weerkaatst wat we nu weten over behandelingen voor bipolaire stoornis en schizofrenie, die ook een verschillende oorsprong hebben.
Bear zegt dat ze ook graag verder willen gaan van deze zeldzame gevallen van autisme, die misschien wel 10% van de gevallen verklaren, om de andere 90% van de mensen met autisme met onbekende oorzaak te helpen.
Het ontwikkelen en goedkeuren van geneesmiddelen die mGluR5 blokkeren of stimuleren, kan wetenschappers helpen te identificeren welke autistische patiënten reageren op welke medicijnen, en de ontwikkeling van biomarkers ondersteunen in een gebied waar er momenteel geen goede tests zijn om te vinden welke genetische markers patiënten kunnen hebben.
Melissa Ramocki, een assistent-professor kinderneurologie aan het Baylor College of Medicine, was niet betrokken bij de studie van Bear. Ze zei dat het uitzoeken hoe een bepaalde mutatie zich op moleculair niveau gedraagt, zal helpen om de behandeling aan de individuele patiënt aan te passen, en studies als deze zijn erg belangrijk in dat opzicht.Ze zijn "precies het soort werk dat moet worden gedaan om de moleculaire mechanismen te begrijpen, omdat de behandelingen zo divers zullen zijn", zegt ze.
In de tussentijd kijken Bear en zijn team naar wat er gebeurt met mGluR5-activiteit in andere enkel gen-aandoeningen zoals het Angelman-syndroom en het Rett-syndroom, en ze proberen ook de gedetailleerde stappen in de mGluR5-synaptische eiwitsyntheseroute te identificeren.
Geschreven door Catharine Paddock PhD

Mazelen mortaliteit daalt 74% wereldwijd in tien jaar

Het sterftecijfer van mazelen wereldwijd is in het eerste decennium van deze eeuw met 74% gedaald, een indrukwekkend cijfer, maar minder dan het doel van 90%, onderzoekers van de WHO (World Health Organization), Penn State University en de CDC (Centers for Ziektebestrijding en preventie) gerapporteerd in The Lancet vandaag.

(Health)

12 minuten oefening per week kan voldoende zijn om fit te blijven

Slechts twaalf minuten oefening per week is voldoende om fit te blijven, volgens een nieuwe studie in PLOS One. Uit het onderzoek, uitgevoerd door de Noorse universiteit voor wetenschap en technologie, bleek dat vier minuten durende krachtige lichaamsbeweging van vier minuten per week de inname van zuurstof zou kunnen verhogen evenals lagere bloeddruk- en glucosespiegels.

(Health)