Kankermedicijn "Vakantie" kan de overleving van patiënten verlengen

Nieuw onderzoek bij muizen laat zien dat medicijnresistente melanoomtumoren krimpen wanneer de behandeling wordt onderbroken of een "vakantie" wordt gegeven, wat suggereert dat het wijzigen van het dosispatroon van behandeling met kanker op deze manier een verlengde overleving bij menselijke patiënten kan zijn stadium ziekte. Alleen proeven met mensen kunnen echter nagaan of dit het geval is.
De onderzoekers, van de Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), en de University of California - San Francisco (UCSF), beide in de VS, rapporteren samen met een team van het University Hospital Zurich in Zwitserland hun studie op 9 januari online kwestie van Natuur.
Co-lead onderzoeker Martin McMahon, kanker-bioloog bij UCSF, en collega's, vonden dat één mechanisme waarmee melanoomkankercellen resistent worden tegen het antikankergeneesmiddel vemurafenib (merknaam Zelboraf), hen er ook verslaafd aan maakt.
Het gevolg van deze gelijktijdige resistentie-cum-verslaving aan vemurafenib is dat de kankercellen vervolgens overgaan tot het gebruik van de verbinding om de groei van dodelijke, snelgroeiende, geneesmiddelresistente tumoren te stimuleren.
Nadat ze deze ontdekking hadden gedaan, begon het team te experimenteren met veranderende patronen van medicatiedosering om te zien welk effect dit zou kunnen hebben op muizen geïmplanteerd met melanoomtumoren.
Ze vonden een "aan-uit" doseringspatroon van de behandeling verlengt het leven van de muizen, zoals McMahon, Efim Guzik Distinguished Professor of Cancer Biology in het UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, verklaart in een verklaring:
"Opmerkelijk genoeg verlengde de intermitterende dosering van vemurafenib het leven van muizen met medicijnresistente melanoomtumoren."
De onderzoekers suggereren dat een vergelijkbare aanpak de effectiviteit van het medicijn bij menselijke patiënten zou kunnen vergroten en daardoor hun overlevingskansen zou vergroten. De enige manier om aan te tonen of dit het geval is, is om de methode in klinische onderzoeken te testen.

Melanoombestendigheid tegen behandeling met Vemurafenib

Melanoom is de dodelijkste vorm van huidkanker. Cijfers van het National Cancer Institute laten zien dat in 2012 meer dan 76.000 Amerikanen de ziekte hebben geconstateerd en dat er meer dan 9000 zijn overleden.
Zoals met alle soorten kanker, begint het wanneer cellen mutaties in hun genen accumuleren waardoor ze uiteindelijk abnormaal groeien en vervolgens naar andere plaatsen in het lichaam reizen. Een algemene mutatie in melanoom, die de helft van alle mensen met de ziekte treft, bevindt zich in het BRAF-gen.
Vemurafenib werd ontwikkeld om patiënten met laatstadium-melanomen met mutaties in BRAF te behandelen. De Amerikaanse Food and Drug Administration keurde het in 2011 goed na het herzien van het bewijs dat het de overleving aanzienlijk verlengde.
Helaas, hoewel Vemurafenib de tumoren in eerste instantie doet krimpen, ervaren de meeste patiënten die het medicijn krijgen een terugkeer van een dodelijke, geneesmiddelresistente vorm van de huidkanker.
"Vemurafenib heeft een revolutie teweeggebracht in de behandeling van een specifieke subset van melanoom die gemuteerde BRAF tot expressie brengt, maar de werkzaamheid op lange termijn wordt verminderd door de ontwikkeling van resistentie tegen geneesmiddelen," aldus McMahon.
Experimenten met muizen geïmplanteerd met melanoomtumoren vertonen een vergelijkbare reactie op het medicijn: in het begin krimpen de tumoren, maar uiteindelijk komen ze weer tevoorschijn in een dodelijkere, meer resistente vorm.

Richten op het onderliggende mechanisme van resistentie tegen geneesmiddelen

McMahon en zijn collega's werkten met dezelfde muismodellen om te zien of ze het onderliggende mechanisme van geneesmiddelresistentie in de melanoomtumoren konden opsporen.
Ze ontdekten dat wanneer melanoomcellen met vemurafenib in aanraking komen, ze meer BRAF-eiwit produceren. Dus het effect van het medicijn, dat zich op BRAF richt, is om meer van het eiwit te produceren. Dit is hoe de weerstand zich ontwikkelt.
Het was juist deze ontdekking die ertoe leidde dat het team zich afvroeg wat er zou kunnen gebeuren als ze de dosering van vemurafenib onderbraken. Wat als, de melanoomcellen niet alleen resistent werden tegen het medicijn, maar er ook 'verslaafd' aan werden?

Ze stelden dat het verwijderen van het medicijn ervoor zou zorgen dat de tumoren zouden krimpen. En dat is precies wat ze zagen.
Toen ze stopten met het toedienen van het medicijn aan de muizen met terugkerende, resistente tumoren, krompen de tumoren weer, zoals ze deden voordat de weerstand inzette.
Muizen die het middel bleven ontvangen, zonder onderbreking, stierven binnen 100 dagen of zo. Muizen die werden behandeld met hetzelfde medicijn, maar met regelmatige onderbrekingen in de dosis, de zogenaamde 'drugvakanties', leefden allemaal langer dan 100 dagen.
McMahon merkt op: "Door te proberen de mechanismen van geneesmiddelresistentie te begrijpen, hebben we ook een manier gevonden om de duurzaamheid van de medicijnrespons te verbeteren via intermitterende dosering."
In een recent doorbraakonderzoek dat onlangs werd gemeld, ontdekten onderzoekers in Japan dat het mogelijk is om kankerspecifieke immuunsysteemcellen te maken van geïnduceerde pluripotente stamcellen en deze te gebruiken voor de behandeling van een type huidkanker.
Geschreven door Catharine Paddock PhD