Hoe Proteïne-klonters uit elkaar worden getrokken

Amyloïde vezels zijn eiwitaggregaten en hoewel ze geassocieerd zijn met veel neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Parkinson, kunnen ze ook gunstige, beschermende rollen spelen. In gist zijn deze vezels bijvoorbeeld geassocieerd met evolutie en verhoogde overleving.
Bij mensen vormen amyloïde vezels biologische nanostructuren die pigmenten en andere moleculen bevatten en kunnen ook een belangrijke rol spelen in het langetermijngeheugen. Deze vezels zijn een van de meest stabiele op proteïnen gebaseerde structuren in de natuur, dus als ze schadelijk zijn bij ziekten, zoals Parkinson, zijn ze extreem moeilijk voor cellen om af te breken.
Dientengevolge zijn Martin Duennwald en AnaLisa Echeverria, aan het Boston Biomedical Research Institute, en James Shorter, universitair docent biochemie en biofysica aan de universiteit van Pennsylvania, op zoek gegaan naar manieren om de nuttige assemblage van amyloïde vezels te bevorderen of de pathogene assemblage ervan om te keren , naar believen. Het onderzoek is gepubliceerd in PLoS Biology.
Gisten hebben een eiwit genaamd Hsp104 dat snel amyloïde vezels kan demonteren, en deze activiteit wordt aanzienlijk verbeterd door een groep kleine heat shock-eiwitten. Mensen en andere dieren hebben echter niet het Hsp104-eiwit, waardoor de vraag rijst of menselijke cellen ook in staat zijn om amyloïde vezels te demonteren?
In deze studie ontdekten de onderzoekers dat wanneer Hsp104 afwezig is, de gist kleine hitteshock-eiwitten samenwerken met andere eiwitten om amyloïde vezels te demonteren. De eiwitten verwijderen elke subeenheid langzaam één voor één uit de uiteinden van de vezels. Het team was verrast door deze activiteit omdat deze eiwitten het best bekend zijn vanwege hun rol in het voorkomen van eiwitklontering.
Korter uitgelegd:

"Opmerkelijk is dat het humane kleine heat shock-eiwit, HspB5, andere gezondheidsschok-eiwitten, Hsp110, Hsp70 en Hsp40, stimuleert om amyloïde vezels gevormd door aplha-synucleïne, die betrokken zijn bij de ziekte van Parkinson, geleidelijk te depolymeriseren, omdat monomeren [subeenheden] worden vrijgegeven door dit systeem en niet door toxische oligomeren [langere ketens van subeenheden], geloven we dat dit een uiterst veilige manier is om amyloïde op te lossen. "

Volgens de onderzoekers zijn de eiwitten van de amyloïde-desaggregerende machine in gist ook aanwezig in mensen. Daarom kunnen menselijke kleine heat shock-eiwitten samenwerken met andere eiwitten om amyloïde vezels te demonteren, zelfs zonder Hsp104.
Zij stellen dat deze bevindingen zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor verschillende neurodegeneratieve aandoeningen.
Hun doel is om de machine bij mensen te activeren om ziekteverwekkende amyloïde vezels uit elkaar te halen waar en wanneer nodig door de expressie van heat shock-eiwitten te verhogen.
De volgende stap voor de onderzoekers zal zijn om de activiteit van de machine te verhogen, misschien met drugachtige kleine moleculen, in diermodellen van neurodegeneratieve ziekte.
Geschreven door Grace Rattue