Een nieuwe manier om drugbestendige superbugs te verslaan: hernieuw hun gevoeligheid voor antibiotica

Hoe versla je een tegenstander die een effectief nieuw verdedigingsmechanisme heeft opgebouwd? Of ontwikkel een krachtiger wapen, of vind een manier om zijn slimme nieuwe verdedigingsapparaat te ondermijnen. In de oorlog tegen superbugs is dit het equivalent van het ontwikkelen van nieuwe medicijnen of ze weer vatbaar maken voor bestaande medicijnen. Welnu, nu hebben wetenschappers een manier ontdekt om dit te doen voor resistente bacteriën die een ingenieus afweermechanisme hebben: effluxpompen. Deze pompen stellen de insecten in staat om antibiotica uit hun lichaam te verdrijven; dat is totdat een team chemici van de Brown University langskomt en hun pompen blokkeert, waardoor ze weer kwetsbaar worden voor antibiotica.
Dr. Jason K. Sello, universitair docent scheikunde aan de Brown University in Providence, Rhode Island in de VS, en collega's, schrijven over hoe ze een nieuwe verbinding genaamd BU-005 synthetiseerden en deze gebruikten om effluxpompen te blokkeren die bacteriën gebruiken om een antibacterieel middel, chlooramfenicol genaamd, in het nummer van 15 december van Bioorganische en medicinale chemie.
Zittend in de celwanden of membranen van bacteriën, zijn effluxpompen eiwitten die geneesmiddelen spotten en uitscheiden die die membranen doorbreken. In sommige gevallen zijn de pompen zo geavanceerd geworden dat ze geneesmiddelen kunnen herkennen en verdrijven met totaal verschillende structuren en mechanismen.
Sello vertelde de pers dat:
"Dit blijkt een echt probleem te zijn in klinische settings, vooral wanneer een bacteriële pathogeen een gen krijgt dat codeert voor een effluxpomp die werkt op meerdere antibiotica."
"In het ergste geval kan een bacterie van geneesmiddelgevoelig tot resistent worden voor vijf of zes verschillende geneesmiddelen door een enkel gen te verwerven," legde hij uit.
De reis die Sello en collega's hebben ondernomen is niet nieuw: veel wetenschappers streven naar het uitschakelen van resistente bacteriën door hun effluxpompen te inactiveren. Het probleem is dat er verschillende klassen van bacteriën zijn en verschillende soorten efflux-pomp, en er is ook het toegevoegde probleem van wanneer u een stof vindt die ze kan ontwapenen, kunt u het gemakkelijk maken en op een manier die waarschijnlijk kosten met zich meebrengt. -effectief voor massaal gebruik?
Sello en zijn team lijken te hebben tikken in al deze dozen: ze hebben BU-005 ontdekt, een verbinding in een klasse met de naam C-capped dipeptiden, die een familie van medicijn-efflux pompen, gebruikt door Gram-positieve bacteriën, lijkt te ontwapenen, omvatten de gevaarlijke MRSA- en tuberculosestammen. Tot hun ontdekking dachten wetenschappers dat C-capped dipeptiden alleen werkten tegen medicijn-efflux pompen gebruikt door Gram-negatieve bacteriën.
Bijna alle bacteriën zijn gram-positief of gram-negatief. Gram verwijst naar de kleuringswerkwijze van Gram, waardoor omdat ze meer lagen peptidoglycaan in hun celwanden hebben dan gram-negatieve bacteriën, gram-positieve bacteriën de vlek behouden. E coli en Salmonella zijn Gram-negatieve bacteriën; Staphylococcus aureus en zijn superbug-variant MRSA is Gram-positief, net als tuberculose (TB).
Een bedrijf genaamd MPEX Pharmaceuticals ontdekte onlangs dat bepaalde C-capped dipeptiden effluxpompen van de RND-familie konden blokkeren, die verantwoordelijk zijn voor veel van de geneesmiddelresistentie in Gram-negatieve bacteriën.
Sello en zijn team besloten om te zien of C-capped dipeptiden de pompen van de belangrijkste facilitator superfamilie (MFS) van medicijn efflux pompen zouden kunnen blokkeren, die meestal worden gebruikt door Gram-positieve bacteriën.
Ze ontwikkelden een nieuw, korter, tweestaps proces om een ??verzameling structureel diverse C-capped dipeptiden te screenen op verbindingen met nieuwe of verbeterde activiteiten. Hun nieuwe screeningmethode gebruikte een chemisch proces, de Ugi-reactie.
Uit een verzameling van bijna 100 C-capped dipeptiden die ze hadden bereid en getest, vonden ze dat BU-005 de MFS-effluxpompfamilie in de bacterie voorkwam Streptomyces coelicolor (een familielid van de menselijke ziekteverwekker Mycobacterium tuberculosis) van het verdrijven van chloramphenicol, een van de oudste antibacteriële geneesmiddelen.
"Onze bevindingen dat C-capped dipeptiden effluxpompen in zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën remmen, zouden de belangstelling voor deze verbindingen nieuw leven moeten inblazen," zei Sello.
, "Bovendien zou onze vereenvoudigde synthetische route de medicinale chemie op deze klasse van verbindingen veel eenvoudiger moeten maken," voegde hij eraan toe.
Brown University financierde de studie.
Geschreven door Catharine Paddock PhD

Protonpompinhibitoren moeten Black-box-waarschuwingen hebben, Group Tell FDA

Onttrekking aan PPI's (protonpompremmers) kan leiden tot ernstige rebound-zuursecretie, een complicatie die gebruikers kan dwingen afhankelijk van hen te worden - dit moet worden vermeld in een black-boxwaarschuwing, de consumentengroep Public Citizen heeft de FDA (Food and Drug Administration). Voorbeelden van PPI's zijn, Dexilant, Vimovo, Prilosec OTC, Prevacid 24-Hr, Zegerid, Zegerid OTC, Prevacid, Nexium, Prilosec, Protonix en Aciphex.

(Health)

Gilead's nieuwe hepatitis C-medicijn is indrukwekkend

Een experimenteel hepatitis C-medicijn van Gilead Sciences Inc. maakte de ziekte bij 88% van de patiënten duidelijk, zo maakte het bedrijf vandaag bekend. Het is geweldig nieuws voor patiënten die aan de ziekte lijden en die schade aan de lever toebrengen en langzaam leiden tot cirrose en leverfalen. Andere problemen kunnen leverkanker en levensbedreigende slokdarm- en maagvisserij omvatten.

(Health)