Omecamtiv Mecarbil is potentiële nieuwe behandeling voor systolisch hartfalen - Klinisch onderzoek

Een uniek medicijn dat een eiwit activeert om de samentrekking van de hartspier te verhogen, kan leiden tot een nieuwe aanpak voor de behandeling van systolisch hartfalen (SHF), een aandoening die wordt gekenmerkt door het onvermogen van het hart om sterk genoeg samen te trekken.
Volgens een publicatie in een speciale uitgave van de European Society of The Lancet, resultaten van de eerste twee klinische studies van het medicijn omecamtiv mecarbil, suggereren dat het een veelbelovende behandeling zou kunnen zijn voor SHF, een aandoening die momenteel ongeveer 20 miljoen mensen treft in de VS en Europa, wat leidt tot minstens 4 miljoen ziekenhuisopnames per jaar .
Een team onder leiding van Fady Malik van Cytokinetics Inc. in South San Francisco, VS, ontwikkelde omecamtiv mecarbil, een medicijn dat cardiale myosine activeert, een motoreiwit in hartspiercellen dat de kracht opwekt die nodig is om de hartspier te laten samentrekken. Pre-klinische onderzoeken bevestigden dat omecamtiv mecarbil de sterkte van elke samentrekking van de hartspier verbeterde, waardoor de duur van de contractie en het volume van het bloed dat werd verplaatst werd verhoogd, zonder dat het zuurstofverbruik toenam. Tot op heden was het niet bekend of dit unieke mechanisme op mensen kon worden toegepast.
Inotrope geneesmiddelen (die de kracht van spiercontracties veranderen) die momenteel worden gebruikt, verbeteren de contractiliteit, door de concentratie van calcium in cellen te verhogen, de samentrekkingssnelheid te versnellen maar de systolische ejectietijd te verkorten en kunnen mogelijk levensbedreigende bijwerkingen veroorzaken, zoals abnormale hartritmes en myocardiale ischemie (beperkte zuurstofrijke bloedtoevoer naar de hartspier).
John Teerlink van het San Francisco Medical Center Veterans Affairs in San Francisco, VS en zijn collega's hebben de eerste proef met omecamtiv mecarbil bij mensen uitgevoerd, die was ontworpen om de maximaal getolereerde dosis vast te stellen en een effect bij mensen aan te tonen.
De proef werd uitgevoerd bij 34 gezonde mannen, die eenmaal per week omecamtiv mecarbil of placebo kregen als een 6-uur durende intraveneuze infusie gedurende een periode van 4 weken. Elke sequentie bestond uit drie oplopende dosis omecamtiv mecarbil (variërend van 0,005 tot 1,0 mg / kg per uur) en een placebo-infusie.
De vastgestelde maximaal getolereerde dosis was 0,5 mg / kg per uur. Uit onderzoek bleek dat omecamtiv mecarbil het slagvolume verhoogde (het volume van het bloed dat door het hart met elke hartslag werd gepompt), de ejectiefractie (meting van de sterkte van het hart bij samentrekking) en fractionele verkorting (meting van de algehele effectiviteit van de linkerventrikel tijdens contracties) vergeleken met placebo.
Verhogingen van de systolische ejectietijd en de systolische functie waren direct evenredig met een stijgende dosering van omecamtiv mecarbil, zonder significante nadelige effecten genoteerd in doses tot 0,625 mg / kg per uur.
De auteurs becommentariëren:

"Deze studie biedt het eerste klinische bewijs voor de vertaling in menselijke wezens van een nieuw mechanisme om de hartfunctie direct te verbeteren, namelijk hartmyosineactivering ... en ondersteunt mogelijk klinisch gebruik van het medicijn bij patiënten met hartfalen."

In de eerste studie met omecamtiv mecarbil bij patiënten met hartfalen, heeft teamleider John Cleland van de University of Hull in East Yorkshire, VK, een fase 2-studie uitgevoerd om de effecten van omecamtiv mecarbil intraveneus te evalueren. De studie omvatte 45 patiënten met stabiel hartfalen, al in de standaardbehandeling, die omecamtiv mecarbil intraveneus kregen toegediend gedurende 2, 24 of 72 uur.
De resultaten toonden aan dat omecamtiv mecarbil een significante dosisafhankelijke toename in verschillende maten van de pompfunctie van het hart gaf, waaronder het verlengen van de duur van de systole, het slagvolume en de ejectiefractie. Onderzoekers merkten ook een belangrijk verband op tussen het verbeteren van de systolische functie en het verhogen van de plasmaconcentratie.

De opmerking van de auteurs:

"Omecamtiv mecarbil heeft dosisafhankelijke en concentratie-afhankelijke effecten op de hartfunctie die voorkomen in plasmaconcentraties die goed worden verdragen door patiënten met stabiel chronisch hartfalen."

Hun afsluitende verklaring zei dat verdere studies nodig zijn om vast te stellen of de waargenomen effecten op de hartfunctie zich vertalen in voordelen op de symptomen, kwaliteit van leven, inspanningscapaciteit, morbiditeit of mortaliteit.
Kenneth Dickstein, van de universiteit van Bergen in het Stavanger University Hospital in Stavanger, Noorwegen, zegt in een commentaar: "De gegevens in deze twee artikelen ondersteunen verder onderzoek naar de therapeutische rol van omecamtiv mecarbil bij geschikte patiënten." Hij voegde hieraan toe: "Zeer weinig nieuwe agenten hebben de meest rigoureuze test overleefd, de gerandomiseerde klinische proef die de klinische uitkomsten beoordeelt ... Laten we kijken hoe deze theorie in de praktijk presteert."
Geschreven door Petra Rattue