Wetenschappers verzwakken Superbugs door hun metabolisme te verstoren

Door zich te bemoeien met hun cellulaire metabolisme, hebben wetenschappers in de VS een manier gevonden om antibioticaresistente bacteriën te verzwakken, in dit geval E coli, zodat ze weer vatbaar zijn voor bestaande antibiotica.
De onderzoekers, van het Wyss Institute van de Universiteit van Harvard en de Universiteit van Boston, beschrijven hoe zij dit gevecht in de oorlog tegen superbugs, met wapens zoals geavanceerde computermodellen en biotechnologie, hebben gewonnen in een paper dat online is gepubliceerd in Natuurbiotechnologie in januari.
Senior auteur Jim Collins, pionier van de synthetische biologie en leider van het Center for BioDynamics aan de Boston University, zegt in een verklaring die maandag is vrijgegeven:
"We hebben dringend behoefte aan nieuwe strategieën om ons antibioticumarsenaal te versterken."
Hij verwijst naar de antibiotica-crisis, die tot het verleden is teruggebracht door het besef dat we bijna geen medicijnen meer hebben om zich ontwikkelende superbacteriën te behandelen.
"Met kostbare nieuwe antibiotica in de pijplijn vinden we nieuwe manieren om bepaalde aspecten van bacteriële fysiologie te benutten en te exploiteren", zegt Collins, die ook William F. Warren Distinguished Professor is in Boston.

ROS-productie

Collins en collega's mikten op een weinig begrepen maar belangrijk gebied van het bacteriemetabolisme dat bekend staat als "reactieve zuurstofspecies" of ROS-productie.
ROS zijn normale bijproducten van het metabolisme, de reeks chemische reacties die cellen in leven houdt, hen in staat stelt te groeien, zich te reproduceren, zichzelf te onderhouden en op hun omgeving te reageren.
ROS omvatten moleculen zoals superoxide en waterstofperoxide, waarmee bacteriën normaal gesproken kunnen omgaan. Maar boven bepaalde niveaus kunnen ROS-moleculen de bacteriën ernstig beschadigen en zelfs doden.
In eerder werk hadden Collins en zijn team al vastgesteld dat dit zo was hoe antibioticum bacteriën doodt: ze verhogen de ROS-productie in de bacteriecel, dus in feite maken ze het insectengif zelf.

Computermodellen van E coli Metabolisme

Maar het was niet precies duidelijk hoe E. colli produceert ROS. Dus besloten Collins en zijn team om te onderzoeken met behulp van wat sofisticged computermodellen.
Ze hadden al een computermodel dat het huidige begrip van in kaart bracht E coli metabolisme, waarbij een aantal van de chemische basisreacties worden geïmiteerd.

Dus begonnen ze met het toevoegen van dit "systeemniveau" -model, honderden andere reacties waarvan bekend is dat ze de productie van ROS verhogen.
Met nauwgezette precisie verwijderden ze verschillende genen, om te zien welke deelnamen aan de ROS-productie en voerden duizenden computersimulaties uit, voordat ze uiteindelijk een aantal vermoedelijke doelwitten identificeerden.
Ze valideerden het model in het lab en vonden het lab experimenten bevestigden 80% tot 90% van wat ze voorspeld hadden in de computersimulaties.

Toenemende ROS-productie in de bacteriecel maakte het vatbaarder voor antibiotica-aanval

De volgende stap in de uitdaging was om de resultaten van de in silico experimenteer in echte levende bacteriecellen. Zou de ROS-productie in de E coli cellen, maken het vatbaarder voor de dood door oxidatief, dat wil zeggen antibioticum, aanval?
Ze ontdekten dat het deed.
De onderzoekers schrapten een aantal genen om de ROS-productie in de cellen op te voeren, ze voegden verschillende antibiotica en andere biociden of insectendodende middelen zoals bleekmiddel toe (wat ook de ROS-productie verhoogt) en ze vonden de E coli cellen stierven met een veel hogere snelheid dan cellen die de verwijderde genen behielden.

"Dit werk stelt een systeemgebaseerde methode vast om de ROS-productie in bacteriën af te stemmen en toont aan dat verhoogde microbiële ROS-productie het doden door oxidanten en antibiotica kan versterken," schrijven ze.
Met andere woorden, door het metabolisme van E coli cellen, hadden de wetenschappers het voor de antibiotica en biociden gemakkelijker gemaakt om ze te doden.

Implicaties en volgende stap

Don Ingber, Founding Director van het Wyss Institute, zegt:
"Er is geen wondermiddel voor de wereldwijde gezondheidscrisis die we ervaren in termen van antibioticaresistente bacteriën."
Maar hij zegt dat er "enorme hoop" is in de soorten systeembiologische methoden die Collins en zijn team pionieren.
Het team is nu van plan om moleculaire screeningtechnologieën te gebruiken om specifieke moleculen te vinden die de ROS-productie stimuleren.
Ze geloven dat hun aanpak ook zal helpen veldslagen tegen andere bacteriën te winnen, zoals de mycobacteriën die verantwoordelijk zijn voor tuberculose, een potentieel dodelijke longziekte.
Fondsen van het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering aan de Harvard University, het Pioneer Award Program van de National Institutes of Health Director en het Howard Hughes Medical Institute, dragen bij aan de financiering van het onderzoek van het team.
Geschreven door Catharine Paddock PhD