Targeting van hersenkanker stamcellen, nieuwe screeningsstrategie

Volgens een nieuwe studie, gepubliceerd in het oktobernummer van Molecular Cancer Therapeutics, een peer-reviewed tijdschrift van de American Association of Cancer Research, stamcellen die verantwoordelijk zijn voor het creëren van dodelijke hersentumoren kunnen worden geïdentificeerd en gekenmerkt door chemische verbindingen die zich op de stamcellen kunnen richten. Voor de studie ontwikkelden en gebruikten onderzoekers van het UCSON's Comprehensive Cancer Center UCLA een high-throughput moleculaire screeningbenadering om deze chemische verbindingen te identificeren en te karakteriseren.
Glioblastoma is een van de dodelijkste vormen van hersenkanker waarbij mensen gewoonlijk binnen 12 tot 18 maanden worden gedood. Het bestaat uit twee verschillende celtypen, een grotere heterogene populatie van tumorcellen en een kleinere subpopulatie van stamcellen die resistent zijn tegen behandeling.
Senior auteur Dr. Harley Kornblum, een Jonsson Cancer Center-wetenschapper en een professor in de psychiatrie en biobehavioral wetenschappen, zei dat het screeningsysteem specifiek is ontworpen om medicijnen te identificeren die in staat zijn om deze subpopulatie te targeten en te voorkomen dat het de hersenkanker opnieuw zaait.
Kornblum, die ook onderzoeker is bij het Eli en Edythe Broad Centre of Regenerative Medicine en Stem Cell Research aan de UCLA, zei:

"We zijn blij dat we een andere manier kunnen presenteren om de ontdekking van potentiële nieuwe geneesmiddelen tegen kanker te benaderen, en door deze medicijnen te vinden, kunnen we misschien dingen onthullen over de biologie van deze kankerstamcellen."

Kornblum legde uit dat de onderzoekers meer dan 31.000 verbindingen uit zeven chemische bibliotheken in een eerste screening testten en 694 verbindingen ontdekten die enige activiteit vertoonden tegen de stamcellen van hersenkanker. Na een verder reductieproces tot 168 verbindingen, besloten ze om zich te concentreren op vier verbindingen in hun toekomstige studies, die het meest succesvol bleken te zijn bij het remmen van de hersenkankerstamcellen.
Kornblum en zijn team gebruikten een benadering die vergelijkbaar is met het omgekeerde van de gebruikelijke screeningprocessen. Normaal gesproken zijn high-throughput screenings het zoeken naar een medicijn om een ??specifiek doelwit te raken waarvan de onderzoekers weten dat het zich op een kankercel bevindt, bijvoorbeeld een eiwit dat het doelwit veroorzaakt voor groei of een gen dat voorkomt dat het doelwit sterft, maar in principe Kornblum en zijn team hun zoektocht geblinddoekt uitgevoerd omdat er nog weinig kennis is van de biologie van deze stamcellen van hersenkanker.
Kornblum uitgelegd:

"Toen hersenkanker stamcellen voor het eerst werden ontdekt, beseften we allemaal snel dat we medicijnen nodig zouden moeten hebben die deze cellen specifiek aanvallen, omdat ze resistent zijn tegen onze conventionele therapieën.We hadden een manier nodig om deze stamcellen te doden."

Maar liefst 100.000 verbindingen kunnen op één dag worden gescreend met behulp van UCLA's high-throughput screeningtechnologie. Onderzoekers ontwikkelen normaal gesproken kankercellijnen, waarna ze een test creëren, een moleculaire biologieprocedure voor het testen of meten van een geneesmiddelactiviteit of biochemische verbinding in een organisch monster, d.w.z. kanker in dit geval.
De high-throughput screeningtechnologie bestaat uit een geautomatiseerd, robotachtig screeningsysteem waarbij cellen in platen worden geladen, die ongeveer zo groot zijn als de handpalm van een volwassene. Elke plaat bevat 384 putjes waaraan de geneesmiddelen zijn toegevoegd. Het systeem voert dit proces van start tot finish uit, waarbij de verbindingen die in de kleine putjes in de platen zitten, aan de kankercellen worden toegevoegd, die zich in overeenkomstige testplaten bevinden.

Kornblum en zijn collega's hadden enkele hints in dit onderzoek, die hen hielpen bij het reductieproces voor potentiële kandidaten die hersenkanker stamcellen doden. Een van de benaderingen was gericht op een eerdere ontdekking door onderzoekers van het Jonsson Cancer Center, die genen identificeerden die correleerden met hoe agressief een hersentumor is. Kornblum wilde potentiële kandidaat-geneesmiddelen identificeren die de expressie van deze genen zouden kunnen verminderen. Zijn andere benadering was om te identificeren welke van de moleculen stamcellen van hersenkanker met een grotere potentie doodden dan andere cellen binnen glioblastoma.
Kornblum gebruikte menselijk weefsel verkregen van UCLA-glioblastoma-patiënten om zijn cellijnen te laten groeien, wetende dat een bepaalde methode voor het kweken van hersenkankercellen resulteerde in een groot aantal stamcellen van hersenkanker in de populatie. Vervolgens screende hij deze cellen met een moleculaire bibliotheek van 31.624 verbindingen die beschikbaar zijn via de Molecular Screening Shared Resource van het kankercentrum. Deze verbindingen omvatten een breed scala aan structuren en zullen daarom waarschijnlijk vrijwel alle cellulaire functies beïnvloeden.
Kornblum uitgelegd:

"We hebben dit soort aanpak gekozen omdat we, hoewel we de afgelopen jaren veel hebben geleerd over stamcellen van hersenkanker, nog steeds niet genoeg van hun biologie hebben ontdekt om er zeker van te zijn dat elk doelwit de juiste is om raken."

Kornblum en zijn collega's zullen doorgaan met het uitvoeren van verdere onderzoeken naar de vier geïdentificeerde "leidende" verbindingen om vast te stellen of ze kunnen helpen om de biologie van de hersenkanker stamcellen te onthullen en mogelijk resulteren in een nieuwe, effectievere therapie voor deze dodelijke hersenkankers.
De auteurs becommentariëren:

"Een van onze doelen was om te bepalen of sommige verbindingen selectief werken op glioblastoma-stamcellen in vergelijking met de minder tumorigene cellen van dezelfde tumor. Deze selectiviteit kan de afbakening van pathways en processen mogelijk maken die zeer belangrijk zijn voor deze cellen. dat een kandidaat-medicijn de potentie heeft om deze stamcellen aan te vallen, men zou de hoogste kans op therapeutisch succes kunnen waarborgen. "

Het Jonsson Comprehensive Cancer Center, het National Cancer Institute en het National Institute of Neurological Disorders and Stroke financierden het onderzoek.
Geschreven door Petra Rattue