Hoe veranderen BRCA1-mutaties de borstcellen? Onderzoekers Demonstreer

Onderzoekers van het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center hebben tijdens hun werk met borstcellen aangetoond dat borstcellen kwetsbaar worden voor kanker als een enkele kopie van het borstkankergen BRCA1 wordt geïnactiveerd. Het veroorzaakt genetische instabiliteit in de cellen door het verminderen van hun vermogen om DNA-schade te herstellen.
De belangrijkste risicofactor voor erfelijke borstkanker is een overgeërfde mutatie in het BRCA1-gen waarvoor nauwlettend toezicht of snelle preventieve borstamputatie vereist is.
De doorbraken kunnen onderzoekers helpen een medicijn te ontwikkelen dat erfelijke borstkanker voorkomt, en hulpmiddelen om degenen te identificeren die het meest profijt hebben van profylactische behandelingen. De studie is gepubliceerd in de Proceedings van de National Academy of Sciences 25 oktober.

BRCA1 wordt gedacht een gen voor tumorsuppressor te zijn

Precies hoe BRCA1-inactivatie het risico op kanker verhoogt, is een raadsel gebleven. Er wordt aangenomen dat BRCA1 een "tumorsuppressor" -gen is. Meestal wordt kanker niet veroorzaakt door het verlies van één kopie van dergelijke genen, omdat elk individu wordt geboren met twee exemplaren van elk gen (één van elke ouder), en de tweede kopie is voldoende om cellen op een vergelijkbare manier gezond te houden als een de auto kan veilig stoppen nadat de controle over de voorremmen verloren is gegaan terwijl de achterremmen nog steeds werken.
Volgens de onderzoekers lijkt kanker zich in dergelijke gevallen pas te ontwikkelen nadat de tweede kopie van het gen is beschadigd, d.w.z. willekeurige mutatie tijdens celdeling, resulterend in ongecontroleerde celgroei.
Muismodellen van BRCA-gerelateerde kankers hebben aangetoond dat schade aan genen, zoals TP53, optrad voorafgaand aan schade aan de tweede kopie van BRCA.
Ben Ho Park, M.D., Ph.D., universitair hoofddocent oncologie aan het Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, legde uit:

"In theorie zou dit proces een lange tijd duren en BRCA-gerelateerde borstkankers
optreden op jonge leeftijd. "

Voor het onderzoek gebruikte het team nieuwe technologie om een ??enkele kopie van een typische BRCA1-mutatie in te brengen in normale borstcellen.
De belangrijkste theorie is dat de oorspronkelijke inactivatie van een enkele kopie van BRCA1 extra DNA-mutaties produceert om sneller uit te vouwen dan normaal - een aandoening die 'genomische instabiliteit' wordt genoemd.
Park legt uit:

"Het eiwit gecodeerd door BRCA1 is betrokken bij het repareren van grote DNA-breuken, dus het zou logisch zijn dat de inactivatie de weerstand van een cel tegen DNA-mutaties zou kunnen verzwakken."

Park voegt hieraan toe dat de consequentie van het verlies van één exemplaar van BRCA1 moeilijk te modelleren was en moeilijk te onderzoeken. Resultaten van eerdere pogingen om muizen te produceren met BRCA1-mutaties met enkele kopie waren onzeker omdat de muizen niet in staat waren het patroon van menselijke kankers aan te tonen. Bovendien was het voor onderzoekers moeilijk om menselijke cellijnen te creëren waarin de enige fout een enkele gemuteerde kopie van BRCA1 is.
Om hun theorie te testen, selecteerde het team eerst cellijnen verkregen uit niet-carcinomateuze menselijke borstepitheelcellen - waar BRCA1-borstkanker ontstaat. Een geavanceerde gen-richtmethode werd vervolgens gebruikt om nieuwe cellijnen te maken die een typische kanker-geassocieerde BRCA1-mutatie hebben in slechts één kopie van het gen.
Hierna werden tests uitgevoerd op beide celtypes - cellen met de BRCA1-mutatie en de originele cellen met twee gezonde kopieën van BRCA1 - om hun DNA-reparatie-activiteit te vergelijken. Het team toonde aan dat cellen met BRCA1-mutaties niet zo effectief waren in het uitvoeren van het type DNA-reparatie waarvan bekend is dat het het BRCA1-eiwit omvat.
Ze ontdekten dat de BRCA1-gemuteerde cellen meer kans liepen om te sterven als ze werden blootgesteld aan DNA-beschadigende chemotherapie of bestraling. Bovendien, BRCA1-gemuteerde cellen die mochten delen gedurende vele weken, hadden meer kans om extra genen te verliezen, inclusief die genen die vaak gemuteerd zijn in borsttumoren. Vergelijkbare genetische verliezen werden waargenomen op niet-kwaadaardige borstcellen van vrouwen met BRCA1-mutaties.
Park zei:

"Wat dit aantoont, is dat het hebben van slechts één werkkopie van BRCA1 echt veranderingen teweegbrengt in een cel die naar verwachting zal leiden tot kanker.
We hopen dit nieuwe systeem te gebruiken om andere bekende BRCA1-mutaties te introduceren, om een ??beter idee te krijgen van het relatieve kankerrisico dat elke afzonderlijke mutatie vertegenwoordigt, omdat er op dit moment weinig goede manieren zijn om dat te doen. In de toekomst hopen we het risico verder te definiëren, zodat familieleden met één type BRCA1-mutatie geadviseerd kunnen worden om een ??preventieve behandeling of operatie te krijgen, en degenen met andere BRCA1-mutaties kunnen rekenen op zorgvuldige screening. "

Bovendien kunnen de celmodellen nuttig zijn bij het bepalen van de gevoeligheid van verschillende BRCA1-mutaties voor geneesmiddelen, voegt Park toe. Momenteel zijn antikankermedicijnen bekend als PARP-remmers in klinische proeven tegen tumoren met BRCA1-mutaties.
De levenslange risico's van het ontwikkelen van borstkanker is aangetoond bij vrouwen geboren met een gemuteerde kopie van BRCA1 tot 50-90%. Bovendien hebben ze hoge, maar variabele risico's op eierstok- en andere kankers.
Geschreven door Grace Rattue