Hoe beïnvloedt ApoE4 het risico van Alzheimer? Nieuwe aanwijzingen

Hoewel er een sterke associatie is tussen veel voorkomende mutaties van het ApoE-gen en het risico op het ontwikkelen van de late ziekte van Alzheimer, weten onderzoekers tot nu toe niet welke rol dit gen bij de ziekte speelt.
Van de drie variëteiten ApoE - ApoE2, ApoE3 en ApoE4, ontdekte het team dat ApoE4 bij muizen de bloedvaten beschadigt die voedingsstoffen leveren aan de hersenen.
Het ApoE-gen codeert voor een eiwit dat helpt bij het reguleren van de niveaus en de verdeling van cholesterol en andere lipiden in het lichaam. Onderzoekers geloven dat ApoE2 helpt beschermen tegen hart- en vaatziekten en de ziekte van Alzheimer, ApoE3 is neutraal en dat ApoE4 een hoger risico voor beide aandoeningen met zich meebrengt.
De studie, gefinancierd door de National Institutes of Health en gepubliceerd in het tijdschrift Natuur, werd veroorzaakt door Berislav Zlokovic, M.D., Ph.D., directeur van het Centrum voor Neurodegeneratie en Regeneratie aan het Zilkha Neurogenetic Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles.
Dr. Zlokovic verklaarde:

"Het begrijpen van de rol van ApoE4 bij de ziekte van Alzheimer kan een van de belangrijkste wegen zijn naar een nieuwe therapie." Ons onderzoek toont aan dat ApoE4 een cascade van gebeurtenissen triggert die het vasculaire systeem van de hersenen beschadigen. "

Normaal gesproken hebben muizen slechts één versie van ApoE. De onderzoekers onderzochten echter genetisch gemanipuleerde muizen, waaronder drie lijnen die alleen menselijk ApoE2, ApoE3 of ApoE4 produceren en één lijn die het ApoE-gen mist.
Ze ontdekten dat muizen met de ApoE4-versie of muizen die helemaal geen ApoE produceerden, een lekkende bloed-hersenbarrière hadden waardoor schadelijke eiwitten de hersenen van de muis konden binnendringen.

Na enkele weken ontdekte het team dat de muizen verlies van kleine bloedvaten hadden, verlies van verbindingen tussen hersencellen en veranderingen in de hersenfunctie.
Roderick Corriveau, Ph.D., programmadirecteur van het NIH National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), die mee de studie financierde, legde uit:

"De studie toont aan dat beschadiging van het vasculaire systeem van de hersenen een sleutelrol kan spelen bij de ziekte van Alzheimer en benadrukt de groeiende erkenning van mogelijke verbanden tussen beroerte en Alzheimer-type dementie.Het suggereert ook dat we mogelijk het risico op de ziekte van Alzheimer kunnen verminderen. onder ApoE4-dragers door hun vasculaire gezondheid te verbeteren. "

Het team ontdekte ook dat ApoE2 en ApoE3, in tegenstelling tot ApoE4, helpen de niveaus van cyclofiline A (CypA), een inflammatoir molecuul, te beheersen.
Ze merkten op dat in bloedvaten van muizen die alleen ApoE4 produceren, de CypA-niveaus ongeveer vijf keer hoger waren. De overmaat aan CypA leidde tot een activatie van het MMP-9-enzym, dat eiwitcomponenten van de bloed-hersenbarrière vernietigt. Cyclosporine Een therapie, een immunosuppressivum dat CypA blokkeert, handhaafde de bloed-hersenbarrière en verminderde hersenbeschadiging. Volgens eerdere studies had de MMP-9-remmer vergelijkbare gunstige effecten, die de hersenbeschadiging na een beroerte in diermodellen verminderden.
Suzana Petanceska, Ph.D., programmadirecteur bij het NIH National Institute on Aging (NIA), die ook de studie financierde, zei:

"Deze bevindingen wijzen op cyclofiline A als een mogelijk nieuw medicijndoelwit voor de ziekte van Alzheimer.
Veel populatieonderzoeken hebben een verband aangetoond tussen vasculaire risicofactoren in de levensechte leeftijd, zoals hoge bloeddruk en diabetes, en het risico op Alzheimer in de late levensfase. We hebben meer onderzoek nodig om ons inzicht in de betrokken mechanismen te vergroten en om te testen of behandelingen die vasculaire risicofactoren verminderen nuttig kunnen zijn tegen Alzheimer. "

In de Verenigde Staten zijn meer dan 5 miljoen oudere volwassenen getroffen door de ziekte van Alzheimer. Bèta-amyloïde is een kenmerk van de ziekte en is een toxisch eiwitfragment dat zich ophoopt in klonten of plaques in de hersenen. Genmutaties die resulteren in verhoogde niveaus van bèta-amyloïde zijn gekoppeld aan een zeldzaam type Alzheimer dat optreedt tussen de leeftijd van 30 en 60 jaar.
Volgens de onderzoekers is de ApoE4-genvariant het meest geassocieerd met het laat intreden van de ziekte van Alzheimer. Mensen die één exemplaar van ApoE4 erven hebben drie keer meer kans om Alzheimer te ontwikkelen en mensen die twee exemplaren erven, één van elke ouder, hebben 12 keer meer kans om de ziekte te ontwikkelen.
De onderzoekers benadrukken dat hoewel bekend is dat bèta-amyloïde zich opstapelt in en bloedvaten beschadigt die bloedingen in de hersenen veroorzaken, ApoE4 het vasculaire systeem onafhankelijk van beta-amyloïde kan vernietigen. Volgens Dr. Zlokovic maakt deze schade het uitdagender om bèta-amyloïde uit de hersenen te verwijderen. Sommige onderzoekstherapieën richten zich op het vernietigen van amyloïde plaques, maar therapieën die zijn ontworpen om te compenseren voor ApoE4 kunnen helpen voorkomen dat de plaques zich vormen, zei hij.
Geschreven door Grace Rattue