Potentiële combinatietherapie voor slokdarmkanker

Onderzoekers hebben een niet-traditionele route geïdentificeerd voor het stimuleren van een kankerbevorderend eiwit in de celkern dat een mogelijke combinatietherapie voor slokdarmkanker zou kunnen zijn. De bevinding suggereert een resistentiemechanisme voor nieuwe geneesmiddelen die de Hedgehog-route aanvallen.
In het 20 maart nummer van het tijdschrift Cancer Cell, onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas onthullen dat de mTOR-moleculaire route de activiteit van het Gli1-eiwit in de ontwikkeling en progressie van slokdarmkanker stimuleert.
Senior auteur van de studie, Mien-Chie Hung, Ph.D., vice-president voor fundamenteel onderzoek, professor en voorzitter van MD Afdeling Afdeling Moleculaire en Cellulaire Oncologie van Anderson, verklaarde:

"De Hedgehog pathway is de gevestigde, of canonieke, route voor het activeren van Gli1. We hebben een duidelijk mechanisme getoond om alle niet-canonieke activering van Gli1 te koppelen via een enkele route, mTOR.
Crosstalk tussen deze twee routes is een uitdaging, maar onze experimenten toonden een combinatie van de mTOR-remmer RAD-001 (Afinitor®) en de Hedgehog-remmer GDC-0449 (Erivedge®) een sterke vermindering van de tumorbelasting in een muismodel van oesofageale adenocarcinoom. "

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft beide geneesmiddelen goedgekeurd voor gebruik bij andere soorten kanker.
Na onderzoek van 107 weefselmonsters van menselijke slokdarmkanker, ontdekten de onderzoekers dat 87 (81,3%) een marker had van Gli1 geactiveerd door Hedgehog en 80 (74,8%) een marker hadden voor mTOR-promotie van Gli1.
Volgens de onderzoekers overleeft minder dan 20% van de personen die lijden aan slokdarmkanker (een van de meest agressieve vormen van kanker) gedurende 5 jaar. Bovendien benadrukken ze dat sinds de jaren tachtig de ziekte in de US meer dan 5% tot 10% meer voorkomt. Overgewicht en ontsteking worden verondersteld bij te dragen aan deze verhoogde incidentie.
Om te laten zien hoe mTOR en Hedgehog, beide betrokken bij slokdarmkanker en andere vormen van kanker, convergeren op Gli1, voerde het team experimenten uit met cellijnen, menselijke tumormonsters en muismodellen.
Gli1 is een transcriptiefactor - een eiwit dat de celkern binnengaat waar het zich hecht en andere genen stimuleert. Gewoonlijk hecht een eiwit genaamd SuFu zich aan Gli1 op een specifiek gebied, waardoor het niet in de kern terechtkomt.
Volgens Hung stimuleert de Hedgehog-route een signaaleiwit Smoothened (SMO), dat voorkomt dat SuFu zich hecht aan Gli1. Met SMO kan Gli1 de kern binnengaan en een verscheidenheid aan genen activeren, waaronder Hedgehog-activators.

In januari heeft de FDA GDC-0449 goedgekeurd voor de behandeling van gemetastaseerd basaalcelcarcinoom, remt SMO. Mutaties in het hedgehog pathway power basaalcelcarcinoom, maar in klinische onderzoeken die zijn uitgevoerd om kankers, zoals pancreas en eierstokken, te behandelen, is resistentie tegen SMO-remmers naar voren gekomen.
Hung legde uit:

"We denken nu dat de mTOR-route één is
bron van deze weerstand. "

De onderzoekers voerden eerst een reeks experimenten uit met Tumor Necrose Factor Alpha (TNFa), een ontstekings-eiwit geassocieerd met de ontwikkeling van slokdarmkanker, en ontdekten dat TNFa Gli1 activeert via de mTOR-route door:

• Het stimuleren van het kinase S6K1, dat zich bindt aan fosfaatgroep aan Gli1. Deze bijlage voorkomt dat gefosforyleerde Gli1 zich aan SuFu bindt.


• Met SuFu geremd komt de gefosforyleerde versie van Gli1 de kern binnen en stimuleert het genen.

Om de aanwezigheid van gefosforyleerd Gli1 te identificeren, ontwikkelden de onderzoekers een antilichaam dat een biomarker van kankerresistentie tegen Hedgehog-remmers zou kunnen verschaffen.
Ze behandelden muizen met slokdarmkanker met RAD-001, GDC-0449 of beide en vonden dat de Hedgehog-remmer GDC-0449 het tumorvolume met 40% verminderde, terwijl de mTOR-remmer RAD-001 alleen vrijwel geen effect had. Wanneer gecombineerd echter RAD-001 en GDC-0449 het tumorvolume met 90% verminderden.
Volgens Hung konden humane studies van de combinatie van RAD-001 en GDC-0449 voor slokdarmkanker en andere kankers worden geleid door het antilichaam voor gefosforyleerde Gli, evenals de aanwezigheid van gewone Gli1, wat zou suggereren dat beide geneesmiddelen nodig zijn.
Eerdere studies uitgevoerd door andere laboratoria suggereren dat de AKT en MAPK / ERK ook de Hedgehog-route stimuleren. Hung en collega's tonen aan dat AKT en ERK, die beide de mTOR-route stimuleren, Gli1 lijken te activeren door fosforylatie van S6K1 en Gli1.
Geschreven door Grace Rattue