Progeria, de snelveroudering en de mechanica

Zowel civieltechnische als bio-ingenieursbenaderingen worden gebruikt door onderzoekers van MIT en Carnegie Mellon University om het gedrag te onderzoeken van een eiwit dat verband houdt met progeria, een zeldzame aandoening bij kinderen die ervoor zorgt dat ze extreem snel verouderen en over het algemeen resulteert in de dood door cardiovasculaire aandoeningen vóór de 16 jaar. Progeria wordt gekenmerkt door het verlies van 50 aminozuren aan het einde van het lamin A-eiwit, dat helpt bij het ondersteunen van het kernmembraan van een cel. De bevindingen worden gepubliceerd in het septembernummer van de Journal of Structural Biology.
Met behulp van moleculaire modellering - die de wetten van de fysica op moleculaire schaal gehoorzaamt - creëerden de onderzoekers exacte replica's van gezonde en gemuteerde lamine A-eiwitstaarten en er op getrokken om het gedrag van hen onder stress te simuleren, op ongeveer dezelfde manier als een traditionele civiel ingenieur kan druk uitoefenen om de sterkte van een straal te testen.
Markus Bühler, een professor aan het ministerie van Civiele Techniek en Milieutechnologie van het MIT, die ook structurele eiwitten in bot en collageen onderzoekt, legde uit: "De toepassing van technische mechanismen om het proces van snel ouder worden te begrijpen lijkt misschien vreemd, maar het maakt eigenlijk veel van gevoel. " In dit nieuwe onderzoek werkte Buehler samen met Kris Dahl, hoogleraar biomedische technologie en chemische technologie aan Carnegie Mellon, en afgestudeerde studenten Zhao Qin van MIT en Agnieszka Kalinowski van Carnegie Mellon.
In zijn natuurlijke staat bestaat een eiwit (en zijn staart) in complexe gevouwen configuraties die voor elk eiwittype veranderen. Verschillende misgevouwen eiwitten zijn gekoppeld aan ziekten. Qin en Buehler ontdekten in moleculaire simulaties dat de gezonde lamin A-eiwitstaart sequentieel langs de backbone-streng ontrafelt, één aminozuur tegelijk.
Qin zei:

"Hij gedroeg zich heel erg alsof ik een losse draad op mijn overhemdmanchet trok en keek hoe hij steek voor steek eruit getrokken werd."

Wanneer het wordt getrokken, breekt het mutante eiwit eerst bijna de helft, wat een grote opening nabij het midden van de mapstructuur aangeeft en begint vervolgens in opeenvolging te ontvouwen. De MIT-onderzoekers concludeerden dat er extra 70 kilocalorieën per mol (een eenheid energie) nodig is om de mutante staarten recht te trekken, wat betekent dat het mutante eiwit eigenlijk stabieler is dan gezonde eiwitten.

In Carnegie Mellon hebben Dahl en Kalinowski ook dit onderwerp onderzocht door lamin A-eiwitstaarten te onderwerpen aan hitte, waardoor eiwitten worden gedenatureerd of ontvouwd. En net als de MIT-ingenieurs zagen ze hetzelfde patroon van ontrafeling in gezonde en gemuteerde eiwitten.
Nadat Qin een wiskundige vergelijking schreef om het temperatuurverschil te converteren dat werd waargenomen bij het denatureren van de mutante en gezonde eiwitten (4,7 graden Fahrenheit) naar de eenheid van energie die werd ontdekt in de atomistische simulaties, ontdekte hij dat de temperatuurstijging bijna overeenkwam met de toename in energie. De onderzoekers zeggen: "Deze overeenkomst valideert de toepassing van de civieltechnische methodologie voor de studie van het gemuteerde eiwit in zieke cellen."

Voor de civiel ingenieurs die gewend zijn om gebrekkige materialen zwakker te maken - niet sterker - dan hun onberispelijke tegenhangers, waren de resultaten niet intuïtief.
Als een component van het nucleoskelet van de cel speelt lamin A een cruciale rol bij het definiëren van de mechanische eigenschappen van het nucleaire membraan van een cel, dat flexibel genoeg moet blijven om gemakkelijk bestand te zijn tegen vervorming. In eerdere studies had Dahl gezien dat kernmembranen die zijn opgebouwd uit de gemuteerde eiwitten erg stijf en broos worden, wat de veranderde eiwit-DNA- en eiwit-eiwitinteracties in zieke cellen kan verklaren.

Bühler legde uit:

"Onze verrassende bevinding is dat de defecte mutantstructuur eigenlijk stabieler en dicht opeengepakt is dan het gezonde eiwit. Dit is in strijd met onze intuïtie dat een 'defecte' structuur minder stabiel is en gemakkelijker breekt, wat ingenieurs zou verwachten in De mechanica van eiwitten wordt echter beheerst door de principes van nanomechanica, die kunnen worden onderscheiden van ons conventionele begrip van materialen op macroschaal. "

Geschreven door Grace Rattue