Agressief prostaatkankerrisico gekoppeld aan twee genetische deleties in het menselijk genoom

Volgens een studie die online is gepubliceerd in Proceedings van de National Academy of Sciences (PNAS), hebben onderzoekers geïdentificeerd twee erfelijk-genetische deleties in het menselijk genoom geassocieerd met de ontwikkeling van prostaatkanker.
De studie, geleid door onderzoekers van Weill Cornell Medical College in samenwerking met het Brigham and Women's Hospital en Innsbruck University Hospital, onthult dat mannen drie of vier keer meer kans hebben om de ziekte te ontwikkelen afhankelijk van de genetische variant die ze erven.
De onderzoekers ontdekten dat één genetische deletie het functioneren van een bekend gen beïnvloedt, en de andere genetische deletie, geïdentificeerd in een niet-coderend gebied van het genoom dat eerder als 'junk-DNA' werd beschouwd, lijkt een cascade van genen te beheersen.
De studie toont aan dat kopie-aantalvariaties (CNV's), in ofwel eiwitcodering of niet-coderende gebieden van het menselijk genoom, specifiek een aanzienlijke rol spelen bij de ontwikkeling van agressieve prostaatkanker en kanker in het algemeen.
Dr. Mark A. Rubin, de Home T. Hirst hoogleraar oncologie in de pathologie aan Weill Cornell Medical College, en co-auteur van de studie, legde uit:

"Vroeger dachten we dat alleen genen die eiwitten maakten verantwoordelijk waren voor de ziekte, maar deze studie laat ons zien dat er erfelijke informatie is in de niet-coderende gebieden van het genoom die een sterke rol lijken te spelen bij de ontwikkeling van kanker."

CNV's zijn gekoppeld aan:

• autisme


• ziekte van Parkinson


• ziekte van Alzheimer


• Schizofrenie


• Mentale retardatie


• Neuroblastoom (een vorm van hersenkanker)

Dr. Rubin zei:

"Deze studie suggereert dat er andere vormen van kanker zijn die mogelijk verband houden met CNV's."

Co-lead onderzoeker, Dr. Francesca Demichelis, momenteel assistent-professor bij het Center of Integrative Biology aan de Universiteit van Trento in Italië en een adjunct-universitair docent bij het Institute for Computational Biomedicine aan het Weill Cornell Medical College, legt uit:

"De studie laat zien dat variaties in het aantal kopieën van belang zijn bij kanker."

Volgens Dr. Demichelis zijn de twee genetische varianten die in het onderzoek worden ontdekt niet de enige oorzaak van agressieve prostaatkanker. "Deze varianten werken waarschijnlijk al vroeg in het leven van een man samen met andere factoren die leiden tot de ontwikkeling van prostaatkanker."
1 op de 6 mannen zal op enig moment tijdens hun leven worden getroffen door prostaatkanker en de familiegeschiedenis is de sterkste risicofactor voor de ziekte. Vanwege de erfelijke aard van prostaatkanker zijn de onderzoekers op zoek gegaan naar DNA dat significant wordt gedupliceerd of verwijderd in het genoom van prostaatkankerpatiënten, om het te vergelijken met gezonde mannen.
Het team analyseerde bloedstalen van een populatie van mannen uit het Tirol Early Prostate Cancer Detection Program in Oostenrijk. Het programma is ontworpen om prostaatkanker zo vroeg mogelijk te detecteren en screent mannen tussen 45 en 75 jaar oud, die in Tirol wonen, met prostaatspecifiek antigeen (PSA) sinds 1993.
De onderzoekers onderzochten mannen die de ziekte ontwikkelden en mannen met verhoogde PSA, waarvan de biopsieresultaten geen prostaatkanker vertoonden. Bovendien onderzochten ze de kiemlijnvariatie bij deze mannen om te bepalen of er een risicofactor is omdat sommige mannen met verhoogde PSA de ziekte hebben, terwijl anderen dat niet doen.
Moleculaire studies werden uitgevoerd in de Verenigde Staten op bloedmonsters van 867 mannen uit Tirol met niet-gerelateerde kanker en 1036 controles.
Het team identificeerde twee CNV's die aanzienlijk verschilden tussen mensen met agressieve prostaatkanker en mannen zonder kanker. Deze bevinding werd gereproduceerd in een andere groep met 800 patiënten in de Verenigde Staten. Na onderzoek van het effect van de twee varianten in laboratoriumcellen, ontdekte het team dat ze het vermogen van kankercellen om te groeien en binnen te vallen vergroten.
Volgens Dr. Demichelis zijn beide varianten kleine deleties in DNA die overexpressie van genen veroorzaken. Het team ontdekte dat één gen dat tot overexpressie wordt gebracht als een resultaat van de variantverwijdering MGAT4C is, wat leidt tot het vermogen van cellen om te groeien en zich te verspreiden. Dr. Demichelis, legde uit:

"Een man met de variant heeft vier keer meer kans om prostaatkanker te krijgen als hij deze variant overerft dan als hij dat niet deed .. Interessant genoeg bleek MGAT4C significant overmatig tot expressie te zijn gebracht in metastatische versus gelokaliseerde prostaatkanker."

Hoewel onderzoekers de rol van de andere genetische variant niet kennen, denken ze dat het een cascade van andere genen veroorzaakt. Volgens hun berekeningen heeft een man drie keer meer kans om prostaatkanker te krijgen als deze variant wordt geërfd.
Bovendien laten berekeningen zien dat deze twee varianten voorkomen met een frequentie tussen 1,5 en 3% van de totale populatie, hoewel ze vaker voorkomen bij mannen met de diagnose agressieve prostaatkanker.
Dr. Demichelis, zei:

"Voor de gencoderingsvariant, MGAT4C, waren we in staat om metastatische menselijke monsters te analyseren waarbij we waarnamen dat het hoogrisico-gen overvloedig aanwezig is."

Het team is momenteel op zoek naar andere varianten om een ??uitgebreide DNA-test te ontwikkelen die kan worden gebruikt als een diagnostisch hulpmiddel om clinici te helpen bepalen welke prostaatkankerpatiënten waarschijnlijk zullen doorstromen naar vergevorderde stadia.
Dr. Demichelis, legde uit:

"We zouden ook mogelijk een dergelijke DNA-test voor chemopreventie kunnen gebruiken als het risico op het ontwikkelen van agressieve prostaatkanker hoog wordt geacht: dit is het begin van een nieuwe strategie: het zou PSA niet vervangen, maar zou andere risicofactoren identificeren."

Volgens Dr. Rubin:

"In dit nieuwe onderzoeksgebied beginnen we te beseffen dat de verschillen in geërfde genomische varianten niet alleen verklaren waarom we er anders uitzien of op verschillende manieren reageren op medicatie, maar ook op de reden waarom we een ziekte ontwikkelen.
Dit is de eerste studie die suggereert dat deze varianten mogelijk vatbaar zijn voor kanker. Deze nieuwe onderzoekslijn zal ons ook toelaten om de biologie rond de initiatie van prostaatkanker te bestuderen. "

De studie werd gedeeltelijk gefinancierd door het Starr Cancer Consortium, het Early Detection Research Network van het National Cancer Institute, het Clinical and Translational Science Center, het Department of Defense en het National Human Genome Research Institute.