Dikkedarmkanker gekoppeld aan DNA-herstelvermogen in inflammatoire darm

Een nieuw onderzoek bij muizen onthult dat een bepaald type DNA-schade die optreedt tijdens ontsteking aanleiding geeft tot darmkanker, een ziekte die zich uiteindelijk ontwikkelt bij bijna één op de tien mensen met inflammatoire darmaandoening (IBD).
Senior auteur Leona Samson, hoogleraar biologische engineering en biologie aan het Massachusetts Institute of Technology, en collega's, schrijven over hun bevindingen in een paper eerder deze maand gepubliceerd in de Journal of Clinical Investigation.
De chronische darmontsteking die wordt waargenomen bij ziekten als IBD, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, is het resultaat van herhaalde aanvallen door reactieve zuurstof- en stikstofspecies, sterk destructieve moleculen die worden vrijgemaakt door neutrofielen en macrofagen in het immuunsysteem.
Deze chemicaliën doden bacteriën en andere binnendringende organismen die het immuunsysteem identificeert als vijanden, maar als ze blijven hangen, kunnen ze DNA en andere belangrijke moleculen in gezonde gastheercellen beschadigen.
In hun onderzoek, dat werd gefinancierd door de National Institutes of Health, toonden de MIT-onderzoekers aan dat muizen die op deze manier beschadigd DNA niet kunnen repareren, meer kans hebben om darmkanker te ontwikkelen.

Ze vonden ook dat drie enzymen de sleutel vormden om dit soort schade te herstellen, en suggereerden dat er potentieel zou kunnen zijn om ze te gebruiken als biomarkers voor het risico van colonkanker bij de mens..
Samson, die ook lid is van het Center for Environmental Health Sciences van het MIT, vertelde de pers dat uit andere onderzoeken is gebleken dat mensen een van deze enzymen in zeer uiteenlopende hoeveelheden produceren, dus deze bevindingen kunnen verklaren waarom sommige mensen met IBD zich ontwikkelen kanker.
"Alle andere dingen gelijk, als dezelfde ontstekingsreactie aanwezig is in de dikke darm van verschillende individuen, maar ze verschillen in DNA-herstelvermogen, zullen ze waarschijnlijk anders reageren," zei ze.

De enzymen vinden: AAG, ALKBH2 en ALKBH3

Vier jaar eerder had het laboratorium van Samson ontdekt dat muizen met een enzym genaamd AAG meer kans hadden op het ontwikkelen van darmkanker na darmontsteking. Ze toonden aan dat AAG nodig was om de DNA-schade van de reactieve moleculen van het immuunsysteem te herstellen, en zonder dat leidde de schade tot darmkanker.
In deze nieuwe studie testten Smason en collega's het effect van twee andere DNA-reparatie-enzymen: ALKBH2 en ALKBH3.
Ze vonden dat muizen met geïnduceerde darmontsteking die beide enzymen missen, meer kans hadden om darmkanker te ontwikkelen dan gezonde muizen.
En toen ze muizen testten die alle drie de enzymen misten, waren ze zelfs meer vatbaar voor darmkanker.
Het lijkt erop dat als ten minste één van deze enzymen beschikbaar is, weefselherstel bijna normaal kan verlopen, maar wanneer geen van de drie aanwezig is, blijft de schade bestaan.
De onderzoekers toonden aan dat dit het geval was toen ze de weefselmonsters analyseerden. Ze vonden dat terwijl alle muizen dezelfde hoeveelheid weefselbeschadiging hadden, het de muizen waren die alle drie enzymen misten die geen bewijs van weefselherstel vertoonden.
Weefselmonsters van de muizen die ten minste één DNA-reparatie-enzym hadden, toonden aan dat de meeste schade was hersteld.
Nieuw weefsel wordt gemaakt door stamcellen. Als ze DNA-schade lijden, kunnen ze geen nieuwe cellen veroorzaken.
Samson zei dat wat er gebeurt is dat de cellen die nodig zijn voor weefselreconstructie "vermoedelijk worden gedood omdat ze de DNA-schade veroorzaakt tijdens ontsteking niet kunnen herstellen".
De onderzoekers hebben niet precies vastgesteld hoe de drie enzymen samenwerken om DNA te repareren, maar Samson suggereert dat AAG zich waarschijnlijk eerst aan de DNA-laesie hecht en vervolgens de andere twee om hulp vraagt.
Steven Lipkin, die niet betrokken was bij de studie, is universitair hoofddocent geneeskunde aan het Weill Cornell Medical College in New York. Hij zei dat het onderzoek "elegant aantoont" dat de reparatie van DNA beschadigd door ontsteking in de dikke darm verschillende paden omvat.
Hij zei dat de studie "inzichten biedt die ons zullen helpen om de precieze mechanismen te begrijpen die inflammatoire darmziekte-geassocieerde dikkedarmkanker veroorzaken, en zal de deur openen naar het ontdekken van beter gerichte chemopreventatieve middelen".
Het team is nu van plan om te bestuderen hoe de drie enzymen reageren op ontsteking veroorzaakt door de bacterie Helicobacter pylori, wat verband houdt met maagkanker.
Dikkedarmkanker is de tweede belangrijkste doodsoorzaak in de Verenigde Staten.
Meer dan 15% van de sterfgevallen door kanker wereldwijd zijn gekoppeld aan onderliggende infecties of ontstekingsaandoeningen, dus studies als deze helpen algemeen inzicht te krijgen in hoe ontstekingen tot kanker leiden en verbeteren hopelijk de kansen om nieuwe manieren te vinden om het te voorkomen en te behandelen.
Geschreven door Catharine Paddock PhD