Gene Scientist-kaarten Eigen type 2 Diabetes Aankomst en vertrek

In een mijlpaalonderzoek op het gebied van gepersonaliseerde geneeskunde heeft een Stanford geneticus en zijn collega's, met behulp van "Personal Omics Profiling", zijn genoom geanalyseerd om een ??genetische aanleg voor type 2 diabetes te voorspellen, gevolgd op moleculair niveau hoe het zich ontwikkelde in zijn lichaam, en ging toen weg opnieuw na dieet en levensstijlveranderingen.
Dr. Michale Snyder, hoogleraar en voorzitter van Genetics aan de Stanford University in Californië, en tevens directeur van Stanford's Center for Genomics and Personalized Medicine, en collega's publiceerden de resultaten van hun twee jaar durende studie van de meest intieme geheimen van Snyder's DNA, RNA, bloedgedragen eiwitten, metabolieten en signaalmoleculen, in het 14 maart online nummer van Cel.

Glimp van de toekomst van de geneeskunde

Ze observeerden, terwijl hij bezweek aan twee virale infecties, en hoe zijn immuunsysteem reageerde.
En tot grote schrik van Snyder ontdekten ze dat hij een genetische aanleg had voor type 2 diabetes. Dit leidde tot tests van de bloedsuikerspiegel, die omhoog schoot toen hij de aandoening in de loop van het onderzoek ontwikkelde, en vervolgens weer naar beneden kwam, omdat zijn tijdige veranderingen in levensstijl en dieet effect hadden voordat er sprake was van blijvende weefselbeschadiging.
Het verslag geeft ons een glimp van een mogelijke toekomst van de geneeskunde. Snyder vertelde de pers:
"Ik was niet op de hoogte van diabetes type 2 in mijn familie en had geen significante risicofactoren."
Maar vanwege de gedetailleerde genomische sequencing, leerde hij dat hij een genetische aanleg had voor de aandoening:
"Daarom hebben we mijn bloedglucosewaarden gemeten en konden ze na een vervelende virale infectie in de loop van het onderzoek omhoog schieten", legt hij uit.
Dus nadat hij een bevestigingsdiagnose van een arts had gekregen, veranderde hij van dieet en trainingsschema en geleidelijk keerden de glucosewaarden terug naar normaal. Als de ziekte al een paar jaar niet gediagnosticeerd was, zou de weefselbeschadiging die optreedt al zijn begonnen.
"Dit is de eerste keer dat iemand dergelijke gedetailleerde informatie gebruikt om zijn eigen gezondheid proactief te beheren", zei Snyder.
"Het is een niveau van inzicht in gezondheid op moleculair niveau dat nog nooit eerder is bereikt," voegde hij eraan toe.

Gegevensmassa's geven realtime informatie

De studie beschrijft het verbijsterende aantal datapunten dat verzameld zou moeten worden in een gepersonaliseerde geneeskundebenadering van gezondheid in vergelijking met de vluchtige opwerking die de meesten van ons ontvangen als we onze reguliere fysieke controle hebben.
"Momenteel meten we routinematig minder dan 20 variabelen in een standaard laboratoriumtest," zei Snyder.
"We zouden, en zouden, vele, vele duizenden kunnen meten," voegde hij eraan toe.
Het lijkt erop dat om te ontdekken wat een individu uniek maakt, in zoverre dat het probeert om gezondheid en ziekte te voorspellen en analyseren, je meer nodig hebt dan DNA en genen: je moet ook de omliggende sequenties onderzoeken, zeggen de onderzoekers.
Ze noemen de gedetailleerde analyse die ze op Snyder hebben uitgevoerd een "geïntegreerd persoonlijk omicsprofiel" of "iPOP". Het woord "omics" geeft aan dat een grote hoeveelheid informatie, zoals die verkregen van een genoom (een kaart van al het DNA in een cel) of het proteoom (alle eiwitten).
Een iPOP is afhankelijk van het verzamelen en analyseren van miljarden afzonderlijke stukjes gegevens.
Snyder's iPOP omvatte ook zijn metaboloom (een kaart van al zijn metabolieten), zijn transcriptoom (RNA-transcripten), auto-antilichaamprofielen en andere dingen.
De onderzoekers zeggen dat de diabetespredispositie die ze in het geval van Snyder ontdekten slechts een van de vele, veel problemen is die een iPOP kan ontdekken. Zij geloven dat dergelijke "dynamische monitoring" van individuen binnenkort vrij algemeen zal zijn.
In de loop van het onderzoek gaf Snyder ongeveer 20 bloedmonsters (ongeveer eens in de twee maanden, en vaker wanneer hij ziek was).
Elk monster onderging een verscheidenheid aan testen (assays) op tienduizenden biologische variabelen.
Maar het was wat ze ontdekten op dag 301 dat Snyder zegt was bijzonder informatief. Dit was ongeveer 12 dagen na een virale infectie: zijn glucoseregulatie leek mis te lopen. Niet lang daarna schoot zijn bloedglucose omhoog. Dus ging hij naar zijn eigen arts, dat is hoe hij op dag 369 de diagnose type 2-diabetes had.
Snyder zei normaal dat hij om de twee of drie jaar een check-up zou doen bij zijn arts:
"Dus onder normale omstandigheden zou mijn diabetes al een of twee jaar niet zijn gediagnosticeerd."
"Maar met deze real-time informatie kon ik dieet- en bewegingsveranderingen maken die mijn bloedsuikerspiegel omlaag brachten en me in staat stellen om diabetesmedicatie te vermijden," legde hij uit.

Meer dan genoomsequencing

Snyder startte zijn studie enkele maanden na zijn aankomst op Stanford in 2009, toen het hele genoom sequencen van individuen net begon te worden beschouwd als een medische optie.
De iPOP-benadering brengt de genoomsequentie een stap verder. Het genoom van een persoon is een DNA-blauwdruk die in de loop van de tijd weinig verandert. Het heeft voorspellende kracht om te verwijzen naar toekomstige gebeurtenissen, zoals het risico op het ontwikkelen van bepaalde ziekten.
Maar organismen zijn dynamisch: ze veranderen in de loop van de tijd. De DNA-blauwdruk moet worden geïnterpreteerd door RNA en vervolgens worden uitgedrukt in eiwitten, die signalen moeten verzenden en chemie moeten stimuleren om het leven te ondersteunen en in wisselwerking te staan ??met de omgeving.
De iPOP houdt rekening met deze meer dynamische opslag van informatie, dus als je wilt, biedt het niet alleen de momentopname van het genoom, maar ook hoe het genoom in de loop van de tijd werkt, in de context van iemands omgeving: hoe ze voedsel metaboliseren, hun spieren buigen, ademen, reageren op infecties, en alle kleine nuances en aanpassingen die de parameters van de biologie behouden in wat we als "gezond" kunnen definiëren.

Om Snyder's iPOP te genereren, moesten de onderzoekers zijn genoom opeenvolgen met een nauwkeurigheid die nog niet eerder was bereikt.
Daarna namen ze tientallen moleculaire snapshots, gebruik makend van een overvloed aan verschillende technieken, om duizenden variabelen te genereren en hun voortgang in de loop van de tijd bij te houden.

Ontdekking van diabetes

Het was een cluster van moleculaire aanwijzingen die leidden tot de ontdekking van diabetes. Uit de sequentiebepaling van het genoom konden ze zien dat Snyder een verhoogd risico had voor: hoog cholesterol, coronaire hartziekte, basaalcelcarcinoom en type 2 diabetes.
Snyder was verrast door de diabetesvoorspelling: hij was zich al bewust van het risico op hart- en vaatziekten.
Maar in vergelijking met andere mannen van zijn leeftijd (hij was 54 aan het begin van de studie) had hij een lager risico op: hoge bloeddruk, zwaarlijvigheid en prostaatkanker.
Aan het begin van de studie had Snyder ook hoge niveaus van triglyceriden in zijn bloed: 321 mg / dL. De niveaus daalden tot 81-116 mg / dL toen hij simvastatine, de cholesterolverwarmer, gebruikte.
Ook toonden Snyder's bloedmonsters aan het begin van de studie aan dat hij normale bloedsuikerspiegels had, maar omdat de genoomanalyse een type 2-diabetesrisico liet zien, besloten de onderzoekers dit te blijven volgen.
Zij melden dat Snyder twee virale infecties verwierf gedurende de periode van het onderzoek. Hij begon met een virale infectie (rhinovirus, op dag 0) en gedurende het eerste jaar (op dag 298), namen ze op dat hij respiratoir syncytieel virus verwierf.
Ze merken op dat zijn immuunsysteem beide keren reageerde op de virusaanvallen door de bloedspiegels van pro-inflammatoire cytokines te verhogen. Dit zijn eiwitten die cellen produceren om te communiceren en hun reacties op dingen om hen heen, zoals aanvallen, te coördineren.
Snyder's monsters na de virale infecties toonden ook aan dat hij hogere niveaus van auto-antilichamen had: deze reageren met de eigen eiwitten van het lichaam. Dit is meestal een normale tijdelijke reactie na ziekte, maar in het geval van Snyder waren de onderzoekers nieuwsgierig dat een auto-antilichaam in het bijzonder gericht was op een insulinereceptor-bindend eiwit.

Peeping Inside Cells

Alsof dit detailniveau niet genoeg was, gingen de onderzoekers een stap verder, ze keken wat er gebeurde in de cellen van Snyder. Dit is waar de RNA-transcriptieanalyse binnenkomt. Dit analyseert het transcriptoom, een momentopname van de voortdurende dynamische interpretatie van het redelijk statische genoom in de reeks instructies die de cellulaire chemie aansturen.
"We hebben 2,67 miljard individuele reads van het transcriptoom gegenereerd, wat ons een analyse gaf die nog nooit eerder is bereikt", legt Snyder uit.
In het algemeen hebben Snyder en collega's bijna 20.000 verschillende transcripten gevolgd die codeerden voor 12.000 genen en de relatieve niveaus van meer dan 6000 eiwitten en 1000 metabolieten gemeten.
Van zo'n ongelooflijk detailniveau, merkten ze een aantal bewerkingen en bewerkingen van instructies op die niemand had vermoed. Elk individu heeft bijvoorbeeld twee exemplaren van een gen (één van elke biologische ouder) en de onderzoekers ontdekten, met behulp van Snyder's transcriptoomgegevens, dat deze zich tijdens de infectie heel anders gedragen.
Ze vonden ongeveer 2000 genen die tijdens infecties sterker tot expressie kwamen. Sommige van deze zijn betrokken bij immuunprocessen en het verslinden van geïnfecteerde cellen.
Ze identificeerden ook nog eens 2.200 genen die tijdens infectie op een lager niveau tot expressie werden gebracht, waaronder sommige die betrokken zijn bij insulinesignalering en -reacties.
In het geval van Snyder vonden ze, door resultaten van verschillende "omes" met elkaar te verbinden, ook enkele onverwachte paden en verbanden tussen virale infectie en type 2 diabetes.

Bewijs van het principe

De studie, met behulp van Snyder's iPOP, is bedoeld als een "proof of principle", en de hoop is dat het de deur opent naar meer gestroomlijnde en minder complexe benaderingen die kunnen worden gebruikt in de kliniek.
In de toekomst hebben we misschien geen 40.000 variabelen nodig, zegt Snyder. Het is mogelijk dat we het werk kunnen doen met slechts een subset die erg nuttig blijkt te zijn voor het voorspellen van toekomstige gezondheid.
In de tussentijd zullen we meer studies als deze nodig hebben om die 40.000 te verkleinen tot een hanteerbaarder aantal.
"Op dit moment is dit soort analyse erg duur, maar we moeten verwachten dat het, net als sequenties van het hele genoom, veel goedkoper zal worden, en we moeten ook de besparingen voor de samenleving op het voorkomen van ziekten in overweging nemen," zei Snyder.

Waarom jij?

Beantwoording van de vraag waarom hij zichzelf als het onderwerp van de studie koos, zei Snyder in een verklaring gerapporteerd door Science NOW, dat de redenen vooral praktisch waren. Hij wilde iemand lokaal die de frequente bloedtesten zou kunnen ondergaan, en hij wilde ook iemand die zijn team niet wilde inschakelen als er iets verschrikkelijks aan de hand was:
"Ik ging mezelf niet aanklagen," zei Snyder.
Fondsen van Stanford University, de National Institutes of Health, het Spaanse ministerie van Wetenschap en Innovatie, de Europese Unie, de European Research Council, de Korber Foundation, de Fundación Marcelino Botín en Fundación Lilly en de Breetwor Family Foundation hebben het onderzoek betaald.
Geschreven door Catharine Paddock PhD