Schade door de zon Oorzaken Nieuw ontdekte Melanomen-Genetische veranderingen

Melanoma-onderzoekers worstelden met deze vraag: welke mutaties sturen deze kanker die leidt tot door ultraviolet (UV) geïnduceerde genetische schade in tumorcellen veroorzaakt door blootstelling aan zonlicht?
Er moeten nog mutaties zijn die afdoende zijn gekoppeld aan melanoom. De grote hoeveelheid van deze passagiermutaties is weggetrokken van de zoektocht naar genetische driver-mutaties die het belangrijkst zijn bij de ontwikkeling en progressie van melanomen.
Wetenschappers van het Broad Institute of MIT en Harvard, het Dana-Farber Cancer Institute en het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas creëerden een methode om de bestuurders te markeren terwijl ze onder een groot aantal passagiers verkeerden. Ze vonden toen 6 genen met sturende mutaties in melanoom, drie met schade toegebracht door UV-licht dat terugkerende 'hotspot'-mutaties veroorzaakt. Het onderzoek is te vinden in het 20 juli nummer van het tijdschrift Cel.
Co-senior auteur Lynda Chin, M.D., professor en voorzitter van MD Department of Genomic Medicine, verklaarde:

"Die drie mutaties zijn het eerste 'smoking gun'-genomisch bewijs dat rechtstreeks de schade van UV-licht aan melanoom linkt, tot nu toe is die link gebaseerd op epidemiologisch bewijs en experimentele gegevens.'

"Deze studie is ook opwindend omdat veel van de recente grootschalige genomische studies geen nieuwe kankergenen hebben ontdekt met terugkerende hot-spotmutaties, een patroon dat sterk wijst op biologisch belang", voegde Chin toe, die ook wetenschappelijk directeur is van het MD Anderson's Institute. voor Applied Cancer Science.
Volgens de onderzoekers zijn elk van de zes nieuwe melanoomgenen die ze hebben geïdentificeerd allemaal significant gemuteerd en bieden ze mogelijke doelen voor nieuwe behandelingen.
Duizenden potentiële mutaties herkend, hebben slechts enkele opmerkelijke dozijn-genen nodig
Er waren voorheen heel veel belangrijke mutaties herkend als melanoomdrivers, maar ze werden vals geïdentificeerd omdat de meerderheid van deze mutaties niet lijkt te worden veroorzaakt door directe schade door UV-licht, waaronder:

• BRAF (V600) - aanwezig in de helft van alle melanomen
• NRAS (Q61)

Hoewel die bekende mutaties waardevol zijn, ontbreekt er nog steeds informatie. In vergelijking met andere typen solide tumoren, heeft melanoom hogere genetische mutatiesnelheden. De meeste zijn toe te schrijven aan passagiersmutaties die het gevolg zijn van schade door UV-licht, resulterend in een DNA-verandering die een overgang van cytidine (C) naar thymidine (T) wordt genoemd.
Chin, samen met Levi A. Garraway MD, Ph.D., universitair hoofddocent aan het Dana-Farber Cancer Institute en de Harvard Medical School, en senior associate member van het Broad Institute, gebruikten 121 melanoommonsters gepaard met normaal DNA en de exons werden gesequenced ( actieve delen van DNA die betrokken zijn bij eiwitsynthese). De experts vonden 86.813 coderende mutaties. De resulterende mutatiesnelheid was groter dan in elk ander gemeld tumortype.
85% van de actieve coderende mutaties, van de meest gemuteerde genen, was het gevolg van C tot T-overgangen die werden veroorzaakt door blootstelling aan UV-licht.
Om driver-mutaties te herkennen, hebben statistische benaderingen in eerder onderzoek aangenomen dat de baseline-mutatiesnelheid onveranderd is over het gehele genoom. Deze veronderstelling is volgens de onderzoekers onjuist gebleken vanwege de grote hoeveelheden UV-geïnduceerde passagiermutaties die in frequentie verschillen.
Garraway, co-auteur bij Chin, zei:

"Wanneer een gen herhaaldelijk gemuteerd blijkt te zijn, gaan we er natuurlijk van uit dat het belangrijk voor de kanker moet zijn. Maar melanoom kan ons voor de gek houden: de zeer hoge mutatiesnelheid betekent dat veel genen door toeval gematigd kunnen worden. We hadden een oplossing voor dit probleem nodig. "

Het team gebruikte introns (delen van het genoom die niet coderen voor eiwitten) en andere inactieve DNA-segmenten die exons flankeren om dat effect te veranderen. Ze bouwden een overzicht voor het beoordelen van het statistische belang van functionele mutaties door de frequentie van mutaties in de exons te vergelijken met de frequentie van mutaties in de inactieve segmenten.

6 Bekende genen en 6 nieuwe genen geïdentificeerd
Deze aanpak identificeerde zes bekende kankergenen en de analyse identificeerde functionele mutaties in deze bekende genen: BRAF, NRAS, PTEN, TP53, CDKN2A, en MAP2K1.
Er werden ook 5 nieuwe genen geïdentificeerd. De meeste zijn betrokken bij kanker omdat ze geassocieerd zijn met moleculaire pathways; was echter nog niet eerder herkend als significant gemuteerd in melanoom. Deze genen zijn RAC1, PPP6C, STK19, SNX31, en TACC1. In de tumormonsters varieerde hun aanwezigheid van 3-9%.
ARID2 was het 6e nieuwe gen geassocieerd met de kanker. Dit gen is een tumor-suppressor met een groot aantal verlies van functie mutaties die werden gevonden in 7 procent van de monsters van de patiënt.
Eran Hodis, co-lead auteur, computationeel bioloog in het Garraway-lab in het Broad Institute, en M.D.-Ph.D. student aan Harvard en MIT, zei:

"Zes nieuwe melanoomgenen zijn uitgekozen uit duizenden gemuteerde genen. Dezelfde benadering kan duidelijkheid brengen in studies naar genoomsequencing van andere kankers die geplaagd worden door hoge mutatiesnelheden van passagiers, bijvoorbeeld longkanker."

46% van Driver Mutations Resultaat van UV-schade
Nieuwe percepties over de kenmerken en frequentie van de 21 genen, zowel oude als nieuwe herkende, kwamen uit het kruisverwijzingen van hun ontdekkingen met een database van recurrente mutaties genaamd COSMIC.
Resultaten toonden:

• 46% van de 262 driver-mutaties in de 21 genen werd veroorzaakt door UV-schade.
• TP53, de bekende tumor-suppressor, had het grootste aantal door UV veroorzaakte mutaties
• Andere tumoronderdrukkende genen hadden ook verlies van functie mutaties
• Elk van de nieuw ontdekte genen had een hoog percentage mutaties als gevolg van UV-schade.
• 3 van de nieuw geïdentificeerde genen hadden 'hotspot'-mutaties die in een groot deel van de patiënten in exact dezelfde positie werden aangetroffen, wat aantoont dat deze mutaties verband houden met melanoom.

"We hebben nu ontdekt dat de dorst meest voorkomende hotspot-mutatie gevonden in melanoom aanwezig is in een gen genaamd RAC1, en in tegenstelling tot BRAF- en NRAS-mutaties, is deze activerende mutatie alleen te wijten aan karakteristieke schade veroorzaakt door blootstelling aan zonlicht," zei Ian R. Watson, Ph.D., co-hoofdauteur van de studie en postdoc in het Chin-lab van MD Anderson.
Deze studie biedt een mogelijkheid om melanoom beter te behandelen
De auteurs concludeerden dat er nog veel onderzoek moet worden gedaan na de meest uitgebreide analyse van de melanoomgenetica. Melanoom is zeer geneeslijk, behalve in de metastatische fase wanneer het dodelijk wordt. Het is belangrijk om de rol te bepalen die deze nieuw geïdentificeerde gemuteerde genen spelen in biologische processen gerelateerd aan melanoomprogressie en metastase.
Melanoom is onlangs een van de nieuwste succesverhalen geworden voor op genomica gerichte gerichte therapie voor patiënten met gemetastaseerde ziekten, met de komst van de BRAF-remmer vemurafenib. Helaas wordt deze therapie uiteindelijk resistent en melanoompatiënten die geen BRAF (V600) -mutatie hebben, hebben een beperkte reeks behandelingen om uit te kiezen.
Een belangrijke volgende stap is om te bepalen of deze 6 nieuw geïdentificeerde genen geschikt zijn voor gerichte therapie, of dat hun mutaties de gevoeligheid voor momenteel beschikbare geneesmiddelen voorspellen, zei Chin.
Geschreven door Sarah Glynn