Twee Opposing Brain Storingen veroorzaken twee autisme-gerelateerde stoornissen

Hoewel verschillende aandoeningen met autisme-achtige symptomen, zoals het zeldzame Fragile X-syndroom, kunnen worden teruggevoerd tot een enkele specifieke mutatie, worden de meeste autismespectrumstoornis (ASD) -incidenten veroorzaakt door verschillende genetische mutaties. MIT neurowetenschapper Mark Bear ontdekte een paar jaar geleden dat deze mutatie resulteert in een overproductie van eiwitten die worden aangetroffen in hersensynapsen.
Hersensynapsen zijn de verbindingen tussen neuronen die hen in staat stellen met elkaar te communiceren.
In een nieuwe studie gepubliceerd in NatuurBeer en zijn team hebben net ontdekt dat tubereuze sclerose wordt veroorzaakt door de tegenovergestelde storing, d.w.z. te weinig synthese van die synaptische eiwitten. Tubereuze sclerose is een andere zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door autisme en mentale retardatie.
Mark Bear, Picower hoogleraar Neurowetenschappen en lid van MIT's Picower Instituut voor Leren en Geheugen, zegt dat hoewel de bevindingen contra-intuïtief lijken, ze niettemin van toepassing zijn op de theorie dat autisme kan worden veroorzaakt door een breed spectrum van hersen-synaps glitches.
Hij legt uit:

"Het algemene concept is dat de juiste hersenfunctie plaatsvindt binnen een zeer nauw fysiologisch bereik dat nauw wordt aangehouden.Als je dat bereik in beide richtingen overschrijdt, heb je een beperking die zich kan manifesteren als deze constellatie van symptomen, die heel vaak samengaan - autisme spectrumstoornis, verstandelijke beperking en epilepsie. "

De bevindingen van de studie wijzen er ook op dat mogelijke geneesmiddelen die zijn ontworpen om de cellulaire oorsprong van autisme te behandelen, nauwkeurig moeten worden afgestemd op elke patiënt om ervoor te zorgen dat ze de patiënt ten goede komen en hen niet schaden.
Lopende klinische fase III-onderzoeken tonen bemoedigende resultaten voor geneesmiddelen die zijn ontwikkeld om het Fragile X-syndroom te behandelen.

Connecties maken

Door zijn onderzoek naar een receptor die op het oppervlak van neuronen wordt aangetroffen, eindigde professor Bear onbedoeld en ontdekte hij hoe Fragile X zich ontwikkelt.
De mGluR5-receptor speelt een belangrijke rol bij het overbrengen van signalen tussen twee neuronen bij een synaps, bekend als de presynaptische en postsynaptische neuronen. De synthese van nieuwe synaptische eiwitten wordt geactiveerd wanneer een presynaptische cel een neurotransmitter met de naam glutamaat afgeeft, die bindt aan mGluR5 op het postsynaptische neuron. Het Fragile X-eiwit (FMRP) werkt als een terughoudendheid voor deze eiwitsynthese.
Bear zegt:

"Het juiste niveau van eiwitsynthese wordt gegenereerd door een balans tussen stimulatie door mGluR5 en onderdrukking door FMRP."

Het verlies van FMRP betekent te veel eiwitsynthese, wat resulteert in leerstoornissen, autisme-achtig gedrag en epileptische aanvallen waargenomen bij het Fragile X-syndroom. Beer en andere wetenschappers hebben sindsdien aangetoond dat deze symptomen kunnen worden omgekeerd door mGluR5 bij muizen te blokkeren.
Bear en team raakten geïntrigeerd nadat ze het verband hadden gelegd tussen Fragile X en mGluR5 en besloten om te onderzoeken of mGluR5-overactiviteit ook andere single-gensyndromen zou kunnen veroorzaken die ASS-symptomen produceren, wat leidde tot hun onderzoek met tubereuze sclerose (TSC).
Het team, met inbegrip van coauteurs Benjamin Auerbach, een afgestudeerde student in de hersen- en cognitieve wetenschappen, en onderzoekswetenschapper Emily Osterweil, was er zeker van dat hun hypothese een vergelijkbaar synaptisch defect in TSC zou onthullen als ze hadden waargenomen in Fragile X.
Bear herinnert zich toen ze hun financieringsaanvraag voor de studie indienden

"... onze recensenten dachten dat we te conservatief waren, omdat het hen leek dat het antwoord zo voor de hand lag, dat het nauwelijks de moeite waard was om het experiment te doen."

Tot ieders verbazing ontdekte het team precies het tegenovergestelde van wat zij en de reviewers hadden verwacht. Bear zegt dat de twee stoornissen "spiegelbeelden van elkaar lijken te zijn". Een studie van muizen met TSC toonde aan dat synapsen te weinig synthese hebben, wat betekende dat de dieren reageerden op een medicijn dat het stimuleert, in plaats van te verbeteren wanneer het wordt behandeld met een medicijn dat mGluR5 remt.

Op maat gemaakte behandelingen

Volgens de ontdekking van Bear reageren niet alle gevallen van een autismespectrumstoornis op dezelfde soort behandeling. Hij zegt:

"Deze studie identificeerde één functionele as, en het zal belangrijk zijn om te weten waar een patiënt op deze as ligt om de therapie te ontwikkelen die effectief zal zijn." Als je een aandoening hebt met te weinig eiwitsynthese, wil je niet remmen de neurotransmitter-receptor die de eiwitsynthese stimuleert en omgekeerd. "

Hij merkt op dat dit nauwelijks verrassend mag zijn, aangezien stoornissen zoals bipolaire stoornis en schizofrenie zo'n verschillende oorsprong hebben. Hij verwijst naar de ontwikkeling van psychiatrische geneesmiddelen, die dezelfde problemen heeft gehad.
De onderzoekers verwachten dat in het geval van autisme, het identificeren van de grondoorzaken van enkelvoudige genaandoeningen hen kan helpen een oplossing te vinden voor hoe andere vormen van autisme met vergelijkbare oorsprong kunnen worden behandeld.
Bear zegt:

"We hebben het grote voordeel dat we echt beseffen wat er in de hersenen eigenlijk aan de hand is bij deze ziekten. Wat we natuurlijk willen doen is in staat zijn om te gaan van deze zeldzame bekende oorzaken van autisme, die hoogstens de oorzaak kunnen zijn van autisme. 10 procent van de gevallen van autisme, in idiopathisch autisme - autisme met onbekende oorzaak - en probeer enige hoop te hebben op het selecteren van de juiste therapie voor die individuen. "

Tot op heden zijn er geen geschikte efficiënte tests om vast te stellen welke genetische markers een bepaalde autistische patiënt kan hebben, maar wetenschappers kunnen mogelijk identificeren welke ASS-patiënten reageren op welke medicijnen, en vervolgens proberen een biomerker te identificeren bij die patiënten, wat zou kunnen zijn. gebruikt voor toekomstige diagnostische tests als geneesmiddelen die mGluR5 remmen en / of stimuleren, worden goedgekeurd.
Bear en team bestuderen momenteel andere enkelvoudige genaandoeningen, zoals het Angelman-syndroom en het Rett-syndroom, om vast te stellen of ze ook de mGluR5-activiteit beïnvloeden, naast het verkennen van de stappen in de mGluR5 / eiwitsynthese-route in meer detail.
Aangepast van een stuk geschreven door Anne Trafton, MIT News Office
Geschreven door Petra Rattue