Jeugd hersentumoren gekoppeld aan nieuw ontdekte mutaties

Een recente studie gepubliceerd in de online-editie van het wetenschappelijke tijdschrift Natuurgenetica van zeldzame, letale jeugdtumoren van de hersenstam heeft aangetoond dat bijna 80% van de tumoren genmutaties bevatten die eerder niet met kanker in verband werden gebracht. Volgens vroeg bewijs impliceren genveranderingen ook andere agressieve hersentumoren bij kinderen. De resultaten bieden een significant inzicht in een slecht begrepen tumor met een sterftecijfer van meer dan 90% bij patiënten binnen twee jaar.
De tumor, die bijna uitsluitend voorkomt bij kinderen, noemt diffuus intrinsiek pontine glioom (DIPG), een uiterst invasieve tumor die voorkomt in de hersenstam aan de basis van de schedel en die vitale functies zoals ademhaling en hartslag regelt, is goed voor 10 tot 15% van de tumor. pediatrische tumoren van de hersenen en het centrale zenuwstelsel. Het wordt nauwkeurig gediagnosticeerd door niet-invasieve beeldvorming en kan niet worden genezen door een operatie, wat betekent dat de kennis tot nu toe beperkt is omdat het zelden wordt biopsied in de V.S.
Studie auteur Suzanne Baker, Ph.D., co-leider van de St. Jude Neurobiology and Brain Tumor Program en een lid van de St. Jude Afdeling ontwikkelingsneurobiologie becommentarieerd:

"We zijn hoopvol dat het identificeren van deze mutaties ons zal leiden naar nieuwe selectieve therapeutische doelen, die bijzonder belangrijk zijn omdat deze tumor niet operatief kan worden behandeld en nog steeds geen effectieve therapieën heeft."

Kanker wordt veroorzaakt door een verstoring van de normale genactiviteit, waardoor een ongecontroleerde groei en verspreiding van ongecontroleerde cellen mogelijk wordt, die de ziekte zo dodelijk maken.
De studieresultaten lieten zien dat 78% van de DIPG-tumoren veranderingen vertoonden in een van de twee genen die beide behoren tot de histone H3-familie van eiwitten, die instructies bevatten voor het produceren van eiwitten die een vergelijkbare rol spelen bij het verpakken van DNA in cellen. Om in de kern te passen, moet het DNA rond histonen worden gewikkeld om het voldoende compact te maken en afhankelijk van hoe de histonen het DNA verpakken, worden de genen ofwel in- of uitgeschakeld.
Hetzelfde geldt voor het repareren van DNA-mutaties en voor het handhaven van hun stabiliteit. Een verstoring van een van deze processen draagt ??potentieel bij aan de ontwikkeling van kanker. Volgens de onderzoekers lijken de mutaties uniek voor agressieve hersentumoren bij kinderen.
Richard K. Wilson, Ph.D., directeur van The Genome Institute aan de Washington University School of Medicine in St. Louis en een van de overeenkomstige auteurs van de studie verklaarde:

"Het is verbazingwekkend om te zien dat dit specifieke tumortype gekarakteriseerd wordt door een moleculair 'rokend wapen' en dat deze mutaties uniek zijn voor snelgroeiende pediatrische kankers in de hersenen. Dit is precies het type resultaat dat men hoopt te vinden wanneer het bestuderen van het genoom van kankerpatiënten. "

De resultaten van het Pediatric Cancer Genome Project (PCGP), in het St. Jude Children's Research Hospital aan de Washington University, zijn de laatste van een ambitieuze drie jaar durende poging om complete normale en kankergenomen te sequencen van 600 kinderen die enkele van de meest slecht begrepen en agressieve kinderkanker.
Het menselijk genoom bevat de volledige reeks instructies die nodig is om het menselijk leven te construeren en te ondersteunen. Het doel van de PCGP is om variaties te detecteren die de ontwikkeling, verspreiding en dodelijke gevolgen van kanker verklaren bij het zoeken naar nieuwe diagnostische hulpmiddelen en methoden voor de behandeling en preventie van de ziekte.
In hun onderzoek hebben de onderzoekers de volledige normale en kankergenomen van zeven patiënten met DIPG gesequenced. Baker zei:

"De mutaties werden gevonden op zo'n hoge frequentie in de kanker genomen van die zeven patiënten dat we onmiddellijk gecontroleerd op dezelfde wijzigingen in een grotere groep van DIPG's."

Na het sequencen van alle 16 van de verwante genen, die sterk verwante varianten van histone H3-eiwitten maken in nog eens 43 DIPG's, ontdekten ze dat veel van de tumoren dezelfde fouten bevatten in slechts twee van deze genen.
Zij vonden dat 60% van de 50 DIPG-tumoren die in deze studie waren opgenomen een enkele wijziging in de samenstelling van het H3F3A-gen bevatten en dat tijdens de translatie van het gemuteerde gen in een eiwit, de puntmutatie resulteerde in lysine dat met methionine was gesubstitueerd als het 27e aminozuur in deze variant van histon H3-eiwit. De onderzoekers ontdekten dat 18% van de DIPG-patiënten dezelfde fout ook bij een ander gen hadden, in HIST1H3B.
De onderzoekers onderzoeken nu om te begrijpen welke rol de mutaties in H3F3A en HIST1H3B hebben in termen van celfunctie en bijdrage aan kanker. Sommige aanwijzingen zijn afkomstig uit eerder onderzoek, zei Baker, waarin hij uitlegde dat het gemuteerde lysine meestal het doelwit is van enzymen die andere moleculen aan histon H3 hechten, wat de manier beïnvloedt waarop het interageert met andere eiwitten die genexpressie reguleren.
Hoewel bij andere kankers mutaties in de enzymen die zich richten op histon H3 ook zijn gedetecteerd, is dit het eerste rapport dat een specifieke verandering van histonen bij kanker aantoont. In andere agressieve hersentumoren bij kinderen, zoals glioblastoma, die zich buiten de hersenstam ontwikkelen.
H3F3A en HIST1H3B zijn ook gemuteerd. De onderzoekers ontdekten dat 36% van de 36 van dergelijke tumoren in deze studie één van de drie verschillende puntmutaties in de genen had, waaronder nog een enkele wijziging in de samenstelling van H3F3A die niet is gevonden in DIPG's.
De bevindingen toonden echter aan dat elk van de andere 252 onderzochte kindertumoren, waaronder laaggradige gliomen hersentumoren, zoals medulloblastomen en ependymomen, evenals andere kankers buiten de hersenen en het zenuwstelsel, geen mutaties van de histon H3-genen hadden. Er zijn geen meldingen geweest van H3-veranderingen in andere kankers, waaronder volwassen glioblastoma.
Baker concludeert:

"Dit suggereert dat deze specifieke mutaties een zeer belangrijk selectief voordeel geven, vooral in de zich ontwikkelende hersenstam en in mindere mate in de ontwikkelende hersenen, wat leidt tot een vreselijk agressieve hersentumor bij kinderen, maar niet bij volwassenen. Deze ontdekking zou niet zijn geweest mogelijk zonder de onbevooroordeelde benadering van het Pediatric Cancer Genome Project. De mutaties waren niet bij een andere tumor gemeld, dus we zouden er niet in DIPG's naar hebben gezocht. Toch spelen de veranderingen duidelijk een belangrijke rol bij het genereren van deze specifieke tumor. "

Geschreven door Petra Rattue