Belangrijkste genetische mutaties bij familie van bloedkankers

Een studie online gepubliceerd in Natuurgenetica onthult dat wetenschappers aan de Washington University School of Medicine in St. Louis een kritische genetische mutatie hebben ontdekt bij sommige patiënten met myelodysplastische syndromen, dat wil zeggen bloedkankers die kunnen overgaan tot een fatale vorm van leukemie.
De onderzoekers stelden ook vast dat patiënten met de mutatie naar alle waarschijnlijkheid meer kans hebben om acute leukemie te ontwikkelen. Hoewel deze bevinding bevestigd moet worden bij aanvullende patiënten, zou het onderzoek de weg kunnen vrijmaken voor genetische testen in de toekomst die de aandoening nauwkeuriger kunnen diagnosticeren en het verloop van de ziekte kunnen voorspellen.
Onderzoekers ontdekten de mutatie in een gen dat bekend staat als U2AF1, terwijl ze het volledige genoom van een 65-jarig mannetje met myelodysplastisch syndroom dat opleest tot leukemie, sequeneerden. De onderzoekers vergeleken de mutatie met het genoom van zijn tumorcellen en identificeerden vervolgens ook de genetische fout bij andere patiënten met myelodysplastische syndromen, wat de significantie van de mutatie aangeeft.
Senior auteur en hematoloog / oncoloog Matthew Walter, MD, universitair docent geneeskunde, zegt:

"De mutatie in dit gen was niet op iemands radarscherm. In veel gevallen is de diagnose van myelodysplastische syndromen onduidelijk omdat er geen eenvoudige diagnostische test is. Door te begrijpen op genetisch niveau wat bijdraagt ??aan deze ziekte, hopen we uiteindelijk verbeteren van de diagnose en behandeling van deze aandoening. "

Ongeveer 28.000 Amerikanen ouder dan 60 jaar worden jaarlijks gediagnosticeerd met myelodysplastisch syndroom, een moeilijk te behandelen familie van bloedkanker die optreedt wanneer de bloedcellen in het beenmerg niet goed rijpen. De ziekte is ongeneeslijk, hoewel er medicijnen bestaan ??voor de behandeling.
De stoornis ontwikkelt zich in ongeveer 30% van de gevallen tot een vorm van acute myeloïde leukemie, die meestal eindigt in sterfte, aangezien chemotherapie niet effectief is bij deze patiënten.

Artsen evalueren momenteel welke waarschijnlijkheid patiënten met myelodysplastisch syndroom hebben bij het ontwikkelen van leukemie. Ze onderzoeken de chromosomen van de tumor om vast te stellen in welke mate ze zijn gebroken en opnieuw zijn gerangschikt, wat de ernst van de ziekte aangeeft.
Eerste auteur Timothy Graubert, MD, universitair hoofddocent Geneeskunde, die gespecialiseerd is in de behandeling van patiënten met myelodysplastische syndromen, legt uit:
"Er zijn chromosomale patronen die wijzen op een hoog risico en een laag risico, maar de huidige methoden om de prognose te bepalen zijn niet perfect."
De onderzoekers identificeerden drie patiënten met de U2AF1-mutatie door sequentiebepaling van het gehele genoom. Ze gesequenced nog eens 150 patiënten met myelodysplastische syndromen en geïdentificeerd 13 patiënten of bijna 9% met de mutatie. Ze concludeerden dat de mutaties in elke patiënt optraden tijdens de ontwikkeling van myelodysplastische syndromen, aangezien ze niet in normale cellen aanwezig waren. De patiënten die een U2AF1-genmutatie hadden, hadden bijna drie keer meer kans om leukemie te ontwikkelen dan degenen die dat niet deden.
De onderzoekers stelden vast dat bij 15,2% van de patiënten met mutatie de stoornis vorderde tot leukemie in vergelijking met 5,8% van degenen zonder.
Volgens de bevindingen resulteerde de meest algemene mutatie in een enkele letterverandering in het DNA op een precieze locatie in het U2AF1-gen. De onderzoekers ontdekten dat de serine (een vorm van aminozuur) in de meeste mutatie-positieve patiënten neigde te worden vervangen door fenylalanine of tyrosine. Ze zeggen dat de mutatie alleen geen myelodysplastische syndromen veroorzaakt, maar lijkt een vroege gebeurtenis in de loop van de ziekte te zijn.
Het U2AF1-gen maakt gewoonlijk een eiwit betrokken bij het splitsen van RNA, een zuster-molecuul van DNA, dat de instructies voor het bouwen van eiwitten draagt.
Splicing brengt verschillende secties van RNA samen die nodig zijn om een ??eiwit te maken, terwijl die secties die niet nodig zijn, worden weggegooid. Hoewel de gemuteerde versie van het gen een eiwit blijft produceren, is de splicing-activiteit veranderd, wat erop wijst dat het gen van belang kan zijn voor de ontwikkeling van sommige kankers.
De nieuwe studie draagt ??bij aan verschillende nieuwe bevindingen met betrekking tot de genetische basis van myelodysplastische syndromen. Deze studie, naast eerdere studies gepubliceerd in Natuur en de New England Journal of Medicine, hebben mutaties gedetecteerd in acht genen bij patiënten met deze aandoening, die betrokken waren bij RNA-splitsing.
Grauber reageert:

"Samen vormen deze bevindingen een echte game-changer, een mutatie in een van deze acht genen komt voor bij 50 procent van de patiënten met myelodysplastische syndromen. Omdat deze veranderingen zo vaak voorkomen, denken we dat er waarschijnlijk implicaties zijn voor het verbeteren van de diagnose van de aandoening en het vinden van nieuwe therapeutische opties. "

Wetenschappers aan de Washington University School of Medicine en het Genome Institute van de universiteit, waaronder Richard Wilson, PhD; Elaine Mardis, PhD; Timothy Ley, MD; en Li Ding, PhD, alle co-auteurs van het onderzoek, waren pionier in het sequencen van het gehele genoom voor kanker. Het nieuwe onderzoek is gebaseerd op eerder werk om nieuwe mutaties bij kanker te ontdekken door het gehele genoom van een patiënt te onderzoeken.
Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health (NIH) en een Howard Hughes Medical Institute Physician-Scientist Early Career Award, en gedeeltelijk gefinancierd door een federale stimuleringssubsidie.
Geschreven door Petra Rattue